Sumutettu hepariini COVID-19:n hoitoon (INHALE-HEP)

COVID-19 on uusi koronavirus, joka voi aiheuttaa vakavia ja mahdollisesti kuolemaan johtavia hengitystieinfektioita. COVID-19:llä on monia yhtäläisyyksiä aiemmin nähtyihin koronaviruksiin, kuten niihin, jotka aiheuttivat vuonna 2011 ilmenneen Lähi-idän hengitystieoireyhtymän (MERS) ja vuosina 2002–2003 vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän (SARS). Varhaisten raporttien perusteella monilla potilailla voi olla lieviä tai kohtalaisia ​​hengitystieoireita, mutta noin 20 %:lle kehittyi vaikeita oireita. Näihin vakaviin tapauksiin kehittyi lukuisia hengenvaarallisia komplikaatioita, kuten akuutti keuhkovaurio (ALI), akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) ja sokki.

Varhaisessa tutkimuksessa potilaista, joilla oli vakavia oireita, paljastui korkeat tasot tulehduksellisia sytokiineja, kuten interleukiini 2 (IL-2), interleukiini 6 (IL-6), tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α) ja monosyyttikemoattraktanttiproteiini 1 (MCP). -1). Tämä tulehduksellisten sytokiinien lisääntynyt säätely, jota kutsutaan myös sytokiinimyrskyksi, on samanlainen kuin aiempien koronavirusten laukaisema luontainen immuunivaste.5,6 Näiden sytokiinien lisääntynyt tuotanto on synnynnäisen immuunijärjestelmän odotettu virusten vastainen vaste, jonka viruksen RNA:n replikaatio laukaisee. Viruksen replikaatio laukaisee alavirran tulehduksellisia signalointikaskadeja, kuten NF-KB ja IRF3, mikä johtaa lisääntyneisiin neutrofiileihin ja monosyyttimakrofageihin, jotka tunkeutuvat kudokseen. Vaikka tämä prosessi on tehokas virusinfektioita vastaan, sen uskotaan myös olevan vastuussa COVID-19:ään liittyvien merkittävien hengitystiekomplikaatioiden kehittymisestä.

ALI ja ARDS eivät ole ainutlaatuisia COVID-19:lle, ja ne kehittyvät monien virusten hengitystieinfektioiden yhteydessä. Useita terapeuttisia strategioita on arvioitu ALI:ssa ja ARDS:ssä, ja niiden on osoitettu olevan hyödyllisiä nykyisen pandemian ulkopuolella. Hepariinilla, yleisesti käytetyllä antikoagulantilla, on osoitettu olevan tulehdusta estäviä ominaisuuksia hengityselinten sisällä. Hepariinin in vitro -tutkimuksessa ALI:n keuhkosolumallissa havaittiin, että hepariini esti merkittävästi NF-KB-reittiä. Tämä esto johti alentuneisiin IL-6- ja TNF-a-tasoihin ihmisen alveolaarisissa makrofageissa, jotka altistettiin E. coli -lipopolysakkaridille tulehduksellisen ALI:n simuloimiseksi. Lisäksi hepariini vähensi merkittävästi IL-6:ta, TNF-a:ta ja MCP-1:tä ihmisen alveolaarisissa tyypin II solumalleissa. Mitään lisääntymistä nekroosissa tai apoptoosissa ei havaittu.

Näiden immunomodulaatiovaikutusten lisäksi hepariini on ensisijaisesti antikoagulantti, ja systeemiseen antoon liittyy verenvuotoriski. Tästä johtuen tehtiin useita tutkimuksia eläinmalleilla ja ihmisillä sen määrittämiseksi, voisiko hepariinin antaminen sumutuksen kautta hyödyntää immunomodulaatiota lisäämättä verenvuodon riskiä. Sumutettua hepariinia tutkittiin ARDS:n rottamallissa, ja sen havaittiin heikentävän ALI:ta vähentämällä hyytymistä edistäviä ja tulehdusta edistäviä reittejä. IL-6:ssa ja TNF-a:ssa havaittiin merkittäviä vähennyksiä. Lisäksi alveolaarisissa makrofageissa havaittiin NF-KB:n ilmentymisen vähenemistä.

Useita kliinisiä tutkimuksia ihmisillä, joilla on ARDS, on myös saatu päätökseen. Satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 60 vaikeaa ARDS-potilasta, potilaat satunnaistettiin saamaan sumutettua hepariinia, streptokinaasia ja lumelääkettä. Hepariiniryhmän potilaat saivat 10 000 yksikköä sumuttimen kautta joka neljäs tunti, ja heidän ARDS-arvonsa parani merkittävästi 8. päivään mennessä. Ei havaittu vaikutusta systeemisiin hyytymismarkkereihin, kuten APTT ja INR. Lisäksi ei havaittu merkittäviä verenvuototapahtumia tai verensiirtoja. Toinen, satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 50 potilasta, jotka tarvitsivat yli 48 tuntia mekaanista ventilaatiota, suoritettiin sumutetun hepariinin mahdollisen hyödyn määrittämiseksi. ALI-potilailla, jotka saivat sumutettua hepariinia, hengityskoneella käytetty aika lyheni merkittävästi lumelääkkeeseen verrattuna. Hepariinia saaneilla potilailla oli korkeammat APTT-arvot kuin lumelääkettä saaneilla, mutta merkittäviä verenvuototapahtumia ei esiintynyt. Tässä tutkimuksessa käytettiin hepariiniannosta 25 000 yksikköä 4 tunnin välein, mikä saattaa selittää eron kahden ihmistutkimuksen laboratoriovaikutusten välillä.

Hepariini on osoittanut kykynsä vähentää tulehduksellisia sytokiineja, joiden uskotaan olevan vastuussa ALI:n ja ARDS:n kehittymisestä COVID-19:ssä, ja se voi osoittautua hyödylliseksi tälle potilaspopulaatiolle. Kun annettiin sumutuksella, aiemmin tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu haittavaikutuksia, ja se voi tarjota turvallisen terapeuttisen vaihtoehdon COVID-19:ään liittyvän ALI- ja ARDS-potilaiden tulosten parantamiseksi.

Tämä tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu koe, jossa määritetään, vähentääkö sairaalahoidon aikana annettu sumutettu hepariini mekaanisen ventilaation tarvetta ja oleskelun kokonaiskestoa.