Nebulizovaný heparin pro léčbu COVID-19 (INHALE-HEP)

COVID-19 je nový koronavirus, který může způsobit závažné a potenciálně smrtelné infekce dýchacích cest. COVID-19 má mnoho podobností s dříve pozorovanými koronaviry, jako jsou ty, které způsobily blízkovýchodní respirační syndrom (MERS), který se objevil v roce 2011, a závažný akutní respirační syndrom (SARS) v letech 2002–2003. Na základě časných zpráv se mnoho pacientů může projevit mírnými až středně závažnými respiračními příznaky, ale přibližně u 20 % se vyvinuly závažné příznaky. U těchto závažných případů se vyvinulo množství život ohrožujících komplikací, jako je akutní poranění plic (ALI), syndrom akutní respirační tísně (ARDS) a šok.

Časné vyšetření pacientů s těžkými projevy odhalilo vysoké hladiny zánětlivých cytokinů, jako je interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a monocytový chemoatraktant protein 1 (MCP). -1). Tato zvýšená regulace zánětlivých cytokinů, označovaná také jako cytokinová bouře, je podobná vrozené imunitní odpovědi spouštěné předchozími koronaviry.5,6 Zvýšená produkce těchto cytokinů je očekávanou antivirovou reakcí vrozeného imunitního systému, která je spouštěna replikací virové RNA. Virová replikace spouští downstream zánětlivé signální kaskády, jako jsou NF-KB a IRF3, což vede ke zvýšené infiltraci neutrofilů a monocytů-makrofágů do tkáně. I když je tento proces účinný proti virové infekci, má se také za to, že je zodpovědný za rozvoj významných respiračních komplikací spojených s COVID-19.

ALI a ARDS nejsou jedinečné pro COVID-19 a rozvíjejí se s mnoha virovými respiračními infekcemi. U ALI a ARDS bylo hodnoceno několik terapeutických strategií a prokázaly přínos mimo současnou pandemii. Heparin, běžně používaný antikoagulant, vykazuje protizánětlivé vlastnosti v dýchacím systému. Studie heparinu in vitro na modelu plicních buněk ALI zjistila, že heparin významně inhiboval dráhu NF-KB. Tato inhibice vedla ke snížení hladin IL-6 a TNF-a v lidských alveolárních makrofázích vystavených lipopolysacharidu E. coli k simulaci zánětlivé ALI. Kromě toho heparin významně redukoval IL-6, TNF-a a MCP-1 v lidských alveolárních buněčných modelech typu II. Nebylo pozorováno žádné zvýšení nekrózy nebo apoptózy.

Kromě těchto imunomodulačních účinků je heparin především antikoagulantem a systémové podávání s sebou nese riziko krvácení. Vzhledem k tomu bylo provedeno několik výzkumů na zvířecích modelech a na lidech, aby se zjistilo, zda podávání heparinu pomocí nebulizace může využít imunomodulace, aniž by se zvýšilo riziko krvácení. Nebulizovaný heparin byl studován na potkaním modelu ARDS a bylo pozorováno, že zeslabuje ALI prostřednictvím redukce prokoagulačních a prozánětlivých drah. Bylo pozorováno významné snížení IL-6 a TNF-a. Navíc bylo pozorováno snížení exprese NF-KB v alveolárních makrofázích.

Bylo také dokončeno několik klinických studií u lidí s ARDS. V randomizované, placebem kontrolované studii 60 pacientů s těžkým ARDS byli pacienti randomizováni k nebulizovanému heparinu, streptokináze a placebu. Pacienti ve skupině s heparinem dostávali 10 000 jednotek prostřednictvím nebulizátoru každé 4 hodiny a do 8. dne měli významné zlepšení ARDS. Nebyl pozorován žádný účinek na systémové koagulační markery jako APTT a INR. Navíc nebyly pozorovány žádné závažné krvácivé příhody nebo krevní transfuze. Druhá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s 50 pacienty vyžadujícími více než 48 hodin mechanické ventilace byla provedena za účelem stanovení možného přínosu nebulizovaného heparinu. U pacientů s ALI, kteří dostávali nebulizovaný heparin, došlo k významnému zkrácení doby na ventilátoru ve srovnání s placebem. Pacienti, kteří dostávali heparin, měli vyšší hodnoty APTT než pacienti, kteří dostávali placebo, ale nevyskytly se žádné významné krvácivé příhody. Tato studie používala dávku heparinu 25 000 jednotek každé 4 hodiny, což může vysvětlit rozdíl mezi laboratorními účinky ve dvou studiích na lidech.

Heparin prokázal schopnost snižovat zánětlivé cytokiny, o kterých se předpokládá, že jsou odpovědné za rozvoj ALI a ARDS u COVID-19, a může se ukázat jako prospěšný u této populace pacientů. Při podávání nebulizací nebyly v dříve provedených studiích pozorovány žádné nežádoucí účinky a mohou poskytnout bezpečnou terapeutickou možnost ke zlepšení výsledků pacientů s ALI a ARDS souvisejícími s COVID-19.

Tato studie bude randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií, která určí, zda nebulizovaný heparin podávaný po dobu hospitalizace sníží potřebu mechanické ventilace a celkovou délku pobytu.