Héparine nébulisée pour le traitement du COVID-19 (INHALE-HEP)

Le COVID-19 est un nouveau coronavirus qui peut provoquer des infections respiratoires graves et potentiellement mortelles. Le COVID-19 présente de nombreuses similitudes avec les coronavirus déjà observés, tels que ceux qui ont causé le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) apparu en 2011 et le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) en 2002-2003. Selon les premiers rapports, de nombreux patients peuvent présenter des symptômes respiratoires légers à modérés, mais environ 20 % ont développé des symptômes graves. Ces cas graves ont développé une multitude de complications potentiellement mortelles, comme une lésion pulmonaire aiguë (ALI), un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et un choc.

Une enquête précoce sur les patients présentant des présentations sévères a révélé des niveaux élevés de cytokines inflammatoires comme l'interleukine 2 (IL-2), l'interleukine 6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et la protéine chimiotactique des monocytes 1 (MCP -1). Cette régulation positive des cytokines inflammatoires, également appelée tempête de cytokines, est similaire à la réponse immunitaire innée déclenchée par les coronavirus précédents.5,6 La production accrue de ces cytokines est la réponse antivirale attendue du système immunitaire inné, qui est déclenchée par la réplication de l'ARN viral. La réplication virale déclenche des cascades de signalisation inflammatoires en aval comme NF-κB et IRF3, entraînant une augmentation des neutrophiles et des monocytes-macrophages infiltrant le tissu. Bien qu'efficace contre l'infection virale, ce processus serait également responsable du développement des complications respiratoires importantes associées au COVID-19.

L'ALI et l'ARDS ne sont pas uniques au COVID-19 et se développent avec de nombreuses infections respiratoires virales. Plusieurs stratégies thérapeutiques ont été évaluées dans l'ALI et le SDRA et ont démontré un bénéfice en dehors de la pandémie actuelle. Il a été démontré que l'héparine, un anticoagulant couramment utilisé, présente des propriétés anti-inflammatoires dans le système respiratoire. Une étude in vitro de l'héparine dans un modèle cellulaire pulmonaire d'ALI a révélé que l'héparine inhibait de manière significative la voie NF-κB. Cette inhibition a conduit à une réduction des niveaux d'IL-6 et de TNF-α dans les macrophages alvéolaires humains exposés à un lipopolysaccharide d'E. coli pour simuler l'ALI inflammatoire. De plus, l'héparine a réduit de manière significative l'IL-6, le TNF-α et le MCP-1 dans des modèles de cellules alvéolaires humaines de type II. Aucune augmentation de la nécrose ou de l'apoptose n'a été observée.

Outre ces effets immunomodulateurs, l'héparine est avant tout un anticoagulant et l'administration systémique comporte un risque hémorragique. Pour cette raison, plusieurs investigations ont été menées dans des modèles animaux et chez l'homme pour déterminer si l'administration de l'héparine par nébulisation pouvait tirer parti de l'immunomodulation, sans augmenter le risque de saignement. L'héparine nébulisée a été étudiée dans un modèle de rat d'ARDS et a été observée pour atténuer l'ALI par la réduction des voies pro-coagulantes et pro-inflammatoires. Des réductions significatives de l'IL-6 et du TNF-α ont été observées. De plus, des réductions de l'expression de NF-κB ont été observées dans les macrophages alvéolaires.

Plusieurs investigations cliniques chez l'homme atteint de SDRA ont également été réalisées. Dans une étude randomisée et contrôlée par placebo de 60 patients atteints de SDRA sévère, les patients ont été randomisés pour recevoir de l'héparine nébulisée, de la streptokinase et un placebo. Les patients du groupe héparine ont reçu 10 000 unités par nébuliseur toutes les 4 heures et ont présenté des améliorations significatives de leur SDRA au jour 8. Aucun effet sur les marqueurs systémiques de la coagulation tels que l'APTT et l'INR n'a été observé. De plus, aucun événement hémorragique majeur ou transfusion sanguine n'a été observé. Un deuxième essai randomisé contrôlé par placebo de 50 patients nécessitant plus de 48 heures de ventilation mécanique a été mené pour déterminer le bénéfice possible de l'héparine nébulisée. Les patients atteints d'ALI qui ont reçu de l'héparine nébulisée ont eu une réduction significative du temps sous ventilateur par rapport au placebo. Les patients qui ont reçu de l'héparine avaient des valeurs d'APTT plus élevées que ceux qui ont reçu un placebo, mais aucun événement hémorragique significatif ne s'est produit. Cette étude a utilisé une dose d'héparine de 25 000 unités toutes les 4 heures, ce qui peut expliquer la différence entre les effets de laboratoire dans les deux études humaines.

L'héparine a démontré sa capacité à réduire les cytokines inflammatoires considérées comme responsables du développement de l'ALI et du SDRA dans le COVID-19 et elle pourrait s'avérer bénéfique dans cette population de patients. Lorsqu'il est administré par nébulisation, aucun effet indésirable n'a été observé dans les études menées précédemment et peut fournir une option thérapeutique sûre pour améliorer les résultats des patients atteints d'ALI et de SDRA liés au COVID-19.

Cette étude sera un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo pour déterminer si l'héparine nébulisée administrée pendant la durée de l'hospitalisation réduira le besoin de ventilation mécanique et la durée globale du séjour.