Vernevelde heparine voor de behandeling van COVID-19 (INHALE-HEP)

COVID-19 is een nieuw coronavirus dat ernstige en mogelijk dodelijke luchtweginfecties kan veroorzaken. COVID-19 heeft veel overeenkomsten met eerder waargenomen coronavirussen, zoals die welke het Middle Eastern Respiratory Syndrome (MERS) veroorzaakten dat opkwam in 2011 en het Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) in 2002-2003. Op basis van vroege rapporten kunnen veel patiënten milde tot matige ademhalingssymptomen vertonen, maar ongeveer 20% ontwikkelde ernstige symptomen. Deze ernstige gevallen ontwikkelden een groot aantal levensbedreigende complicaties, zoals acuut longletsel (ALI), acute respiratory distress syndrome (ARDS) en shock.

Een vroeg onderzoek bij de patiënten met ernstige presentaties onthulde hoge niveaus van inflammatoire cytokines zoals interleukine 2 (IL-2), interleukine 6 (IL-6), tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) en monocyt chemoattractant eiwit 1 (MCP). -1). Deze opwaartse regulatie van inflammatoire cytokines, ook wel een cytokinestorm genoemd, is vergelijkbaar met de aangeboren immuunrespons die werd veroorzaakt door de vorige coronavirussen.5,6 De verhoogde productie van deze cytokines is de verwachte antivirale respons van het aangeboren immuunsysteem, die wordt veroorzaakt door virale RNA-replicatie. Virale replicatie triggert stroomafwaartse inflammatoire signaleringscascades zoals NF-KB en IRF3, wat leidt tot verhoogde neutrofielen en monocyten-macrofagen die het weefsel infiltreren. Hoewel dit proces effectief is tegen virale infectie, wordt aangenomen dat het ook verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van de significante ademhalingscomplicaties die verband houden met COVID-19.

ALI en ARDS zijn niet uniek voor COVID-19 en ontwikkelen zich samen met veel virale luchtweginfecties. Verschillende therapeutische strategieën zijn geëvalueerd in ALI en ARDS en hebben voordelen aangetoond buiten de huidige pandemie. Van heparine, een veelgebruikt antistollingsmiddel, is aangetoond dat het ontstekingsremmende eigenschappen vertoont in het ademhalingssysteem. Een in vitro onderzoek van heparine in een longcelmodel van ALI wees uit dat heparine de NF-KB-route aanzienlijk remde. Deze remming leidde tot een verlaagd niveau van IL-6 en TNF-α in menselijke alveolaire macrofagen die werden blootgesteld aan een E. coli lipopolysaccharide om inflammatoire ALI te simuleren. Bovendien verminderde heparine significant IL-6, TNF-α en MCP-1 in humane alveolaire type II-celmodellen. Er werden geen toenames in necrose of apoptose waargenomen.

Naast deze immunomodulerende effecten is heparine in de eerste plaats een antistollingsmiddel en brengt systemische toediening een risico op bloedingen met zich mee. Daarom zijn er verschillende onderzoeken uitgevoerd in diermodellen en bij mensen om te bepalen of toediening van de heparine via verneveling voordeel zou kunnen halen uit de immunomodulatie, zonder het risico op bloedingen te vergroten. Vernevelde heparine werd bestudeerd in een rattenmodel van ARDS en er werd waargenomen dat het ALI verzwakt door vermindering van pro-coagulantia en pro-inflammatoire routes. Er werden significante verlagingen van IL-6 en TNF-α waargenomen. Bovendien werden verminderingen in de expressie van NF-KB waargenomen in de alveolaire macrofagen.

Er zijn ook verschillende klinische onderzoeken bij mensen met ARDS afgerond. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie van 60 patiënten met ernstige ARDS werden patiënten gerandomiseerd naar vernevelde heparine, streptokinase en placebo. Patiënten in de heparinegroep kregen elke 4 uur 10.000 eenheden via een vernevelaar en hadden op dag 8 significante verbeteringen in hun ARDS. Er werd geen effect op systemische stollingsmarkers zoals APTT en INR waargenomen. Bovendien werden geen ernstige bloedingen of bloedtransfusies waargenomen. Een tweede, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met 50 patiënten die meer dan 48 uur mechanische beademing nodig hadden, werd uitgevoerd om het mogelijke voordeel van vernevelde heparine te bepalen. Patiënten met ALI die vernevelde heparine kregen, hadden een significante verkorting van de tijd op het beademingsapparaat in vergelijking met placebo. Patiënten die heparine kregen hadden hogere APTT-waarden dan degenen die placebo kregen, maar er deden zich geen significante bloedingen voor. Deze studie gebruikte een dosis heparine van 25.000 eenheden om de 4 uur, wat het verschil tussen de laboratoriumeffecten in de twee studies bij mensen zou kunnen verklaren.

Heparine heeft het vermogen aangetoond om de inflammatoire cytokines te verminderen waarvan wordt aangenomen dat ze verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van ALI en ARDS bij COVID-19 en het kan gunstig blijken te zijn bij deze patiëntenpopulatie. Bij toediening via verneveling werden geen nadelige effecten waargenomen in de eerder uitgevoerde onderzoeken en kan het een veilige therapeutische optie bieden om de resultaten van patiënten met COVID-19-gerelateerde ALI en ARDS te verbeteren.

Deze studie zal een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie zijn om te bepalen of vernevelde heparine toegediend voor de duur van de ziekenhuisopname de behoefte aan mechanische ventilatie en de totale verblijfsduur zal verminderen.