Forstøvet heparin til behandling af COVID-19 (INHALE-HEP)

COVID-19 er en ny coronavirus, der kan forårsage alvorlige og potentielt dødelige luftvejsinfektioner. COVID-19 har mange ligheder med tidligere sete coronavirus, såsom dem, der forårsagede det mellemøstlige respiratoriske syndrom (MERS), der opstod i 2011, og det alvorlige akutte respiratoriske syndrom (SARS) i 2002-2003. Baseret på tidlige rapporter kan mange patienter vise sig med milde til moderate luftvejssymptomer, men ca. 20 % udviklede alvorlige symptomer. Disse alvorlige tilfælde udviklede en lang række livstruende komplikationer, såsom akut lungeskade (ALI), akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) og shock.

En tidlig undersøgelse af patienter med alvorlige præsentationer afslørede høje niveauer af inflammatoriske cytokiner som interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og monocyt kemoattraktant protein 1 (MCP) -1). Denne opregulering af inflammatoriske cytokiner, også kaldet en cytokinstorm, ligner det medfødte immunrespons udløst af de tidligere coronavirus.5,6 Den øgede produktion af disse cytokiner er det forventede antivirale respons fra det medfødte immunsystem, som udløses af viral RNA-replikation. Viral replikation udløser nedstrøms inflammatoriske signalkaskader som NF-KB og IRF3, hvilket fører til øgede neutrofile og monocyt-makrofager, der infiltrerer vævet. Selvom den er effektiv mod virusinfektion, menes denne proces også at være ansvarlig for udviklingen af ​​de betydelige respiratoriske komplikationer forbundet med COVID-19.

ALI og ARDS er ikke unikke for COVID-19 og udvikler sig med mange virale luftvejsinfektioner. Adskillige terapeutiske strategier er blevet evalueret i ALI og ARDS og har vist fordele uden for den nuværende pandemi. Heparin, et almindeligt anvendt antikoagulant, har vist sig at udvise anti-inflammatoriske egenskaber i åndedrætssystemet. En in vitro undersøgelse af heparin i en lungecellemodel af ALI viste, at heparin signifikant hæmmede NF-KB-vejen. Denne inhibering førte til et reduceret niveau af IL-6 og TNF-a i humane alveolære makrofager udsat for et E. coli lipopolysaccharid for at simulere inflammatorisk ALI. Derudover reducerede heparin signifikant IL-6, TNF-α og MCP-1 i humane alveolære type II-cellemodeller. Ingen stigninger i nekrose eller apoptose blev observeret.

Ud over disse immunmodulerende virkninger er heparin primært et antikoagulant, og systemisk administration indebærer en risiko for blødning. På grund af dette blev der udført adskillige undersøgelser i dyremodeller og hos mennesker for at bestemme, om administration af heparin via forstøvning kunne drage fordel af immunmodulationen uden at øge risikoen for blødning. Forstøvet heparin blev undersøgt i en rottemodel af ARDS og blev observeret at svække ALI gennem reduktion af pro-koagulerende og pro-inflammatoriske veje. Signifikante reduktioner i IL-6 og TNF-a blev observeret. Derudover blev der observeret reduktioner i ekspressionen af ​​NF-KB i de alveolære makrofager.

Adskillige kliniske undersøgelser hos mennesker med ARDS er også blevet afsluttet. I en randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse af 60 patienter med svær ARDS blev patienterne randomiseret til forstøvet heparin, streptokinase og placebo. Patienter i heparingruppen modtog 10.000 enheder via forstøver hver 4. time og havde signifikante forbedringer i deres ARDS på dag 8. Der blev ikke observeret nogen effekt på systemiske koagulationsmarkører som APTT og INR. Derudover blev der ikke observeret større blødningshændelser eller blodtransfusioner. Et andet, randomiseret placebokontrolleret forsøg med 50 patienter, der krævede mere end 48 timers mekanisk ventilation, blev udført for at bestemme den mulige fordel ved forstøvet heparin. Patienter med ALI, der modtog forstøvet heparin, havde en signifikant reduktion i tiden på respirator sammenlignet med placebo. Patienter, der fik heparin, havde højere APTT-værdier end dem, der fik placebo, men der forekom ingen signifikante blødningshændelser. Denne undersøgelse brugte en heparindosis på 25.000 enheder hver 4. time, hvilket kan forklare forskellen mellem laboratorieeffekterne i de to humane undersøgelser.

Heparin har demonstreret evnen til at reducere de inflammatoriske cytokiner, der menes at være ansvarlige for udviklingen af ​​ALI og ARDS i COVID-19, og det kan vise sig at være gavnligt i denne patientpopulation. Når det administreres via forstøvning, blev der ikke observeret nogen bivirkninger i de tidligere udførte undersøgelser og kan give en sikker terapeutisk mulighed for at forbedre resultaterne for patienter med COVID-19-relateret ALI og ARDS.

Denne undersøgelse vil være et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg for at afgøre, om forstøvet heparin administreret under hospitalsindlæggelsen vil reducere behovet for mekanisk ventilation og den samlede liggetid.