Porlasztott heparin a COVID-19 kezelésére (INHALE-HEP)

A COVID-19 egy új koronavírus, amely súlyos és potenciálisan halálos légúti fertőzéseket okozhat. A COVID-19 sok hasonlóságot mutat a korábban látott koronavírusokkal, például azokkal, amelyek a 2011-ben megjelent Közel-Kelet légzőszervi szindrómát (MERS) és a 2002-2003-ban a súlyos akut légzőszervi szindrómát (SARS) okozták. A korai jelentések alapján sok betegnél enyhe vagy közepes légúti tünetek jelentkezhetnek, de körülbelül 20%-uknál súlyos tünetek jelentkeztek. Ezekben a súlyos esetekben számos életveszélyes szövődmény alakult ki, mint például akut tüdőkárosodás (ALI), akut légzési distressz szindróma (ARDS) és sokk.

A súlyos betegségben szenvedő betegek korai vizsgálata magas szintű gyulladásos citokineket mutatott ki, mint például az interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) és monocita kemoattraktáns protein 1 (MCP). -1). A gyulladásos citokinek ezen felszabályozása, amelyet citokinviharnak is neveznek, hasonló a veleszületett immunválaszhoz, amelyet a korábbi koronavírusok váltottak ki.5,6 E citokinek fokozott termelése a veleszületett immunrendszer várható vírusellenes válasza, amelyet a vírus RNS replikációja vált ki. A vírusreplikáció olyan downstream gyulladásos jelátviteli kaszkádokat indít el, mint az NF-κB és az IRF3, ami a szövetbe beszivárgó neutrofilek és monocita-makrofágok megnövekedéséhez vezet. Bár hatásos a vírusfertőzés ellen, úgy vélik, hogy ez a folyamat felelős a COVID-19-hez kapcsolódó jelentős légúti szövődmények kialakulásáért is.

Az ALI és az ARDS nem csak a COVID-19-re jellemző, és számos vírusos légúti fertőzéssel együtt alakulnak ki. Számos terápiás stratégiát értékeltek ALI-ban és ARDS-ben, és kimutatták, hogy a jelenlegi pandémián kívül is előnyösek. A heparinról, egy gyakran használt véralvadásgátlóról kimutatták, hogy gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik a légzőrendszerben. Az ALI pulmonalis sejtmodelljében végzett heparin in vitro vizsgálata azt találta, hogy a heparin jelentősen gátolta az NF-κB útvonalat. Ez a gátlás az IL-6 és a TNF-α szintjének csökkenéséhez vezetett a humán alveoláris makrofágokban, amelyeket E. coli lipopoliszacharidnak tettek ki, hogy szimulálják a gyulladásos ALI-t. Ezenkívül a heparin szignifikánsan csökkentette az IL-6, a TNF-α és az MCP-1 szintjét humán II-es típusú alveoláris sejtmodellekben. A nekrózis vagy apoptózis növekedését nem figyelték meg.

Ezen immunmoduláló hatások mellett a heparin elsősorban véralvadásgátló, és a szisztémás adagolás vérzésveszélyt jelent. Emiatt számos vizsgálatot végeztek állatmodelleken és embereken annak megállapítására, hogy a heparin porlasztással történő beadása kiaknázhatja-e az immunmoduláció előnyeit a vérzés kockázatának növelése nélkül. A porlasztott heparint az ARDS patkánymodelljén tanulmányozták, és megfigyelték, hogy gyengíti az ALI-t a pro-koaguláns és a gyulladást elősegítő útvonalak csökkentésével. Az IL-6 és a TNF-α jelentős csökkenését figyelték meg. Ezenkívül az NF-κB expressziójának csökkenését figyelték meg az alveoláris makrofágokban.

Számos ARDS-ben szenvedő emberen végzett klinikai vizsgálat is befejeződött. Egy 60, súlyos ARDS-ben szenvedő beteg részvételével végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban a betegeket véletlenszerűen porlasztott heparinra, sztreptokinázra és placebóra osztották be. A heparin csoportba tartozó betegek 4 óránként 10 000 egységet kaptak porlasztón keresztül, és a 8. napra jelentős javulást mutattak az ARDS-ben. Nem észleltek hatást a szisztémás koagulációs markerekre, mint például az APTT és az INR. Ezenkívül nem figyeltek meg jelentősebb vérzéses eseményeket vagy vérátömlesztést. Egy második, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 50, több mint 48 órányi gépi lélegeztetést igénylő beteg bevonásával, hogy meghatározzák a porlasztott heparin lehetséges előnyeit. Azok az ALI-s betegek, akik porlasztott heparint kaptak, jelentősen csökkentették a lélegeztetőgépen töltött időt a placebóhoz képest. A heparint kapó betegek APTT-értékei magasabbak voltak, mint azok, akik placebót kaptak, de nem fordult elő jelentős vérzés. Ebben a vizsgálatban 4 óránként 25 000 egység heparint alkalmaztak, ami megmagyarázhatja a két humán vizsgálat laboratóriumi hatásai közötti különbséget.

A heparin bebizonyította, hogy képes csökkenteni a gyulladásos citokinek mennyiségét, amelyekről úgy gondolják, hogy felelősek az ALI és az ARDS kialakulásáért COVID-19-ben, és előnyösnek bizonyulhat ebben a betegpopulációban. Porlasztással történő beadáskor a korábban elvégzett vizsgálatok során nem figyeltek meg káros hatásokat, és biztonságos terápiás lehetőséget jelenthet a COVID-19-hez kapcsolódó ALI és ARDS betegek kimenetelének javítására.

Ez a tanulmány egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat lesz annak megállapítására, hogy a kórházi kezelés időtartama alatt beadott porlasztott heparin csökkenti-e a gépi lélegeztetés szükségességét és a tartózkodás teljes időtartamát.