Heparina nebulizada para el tratamiento de COVID-19 (INHALE-HEP)

COVID-19 es un nuevo coronavirus que puede causar infecciones respiratorias graves y potencialmente mortales. COVID-19 tiene muchas similitudes con los coronavirus vistos anteriormente, como los que causaron el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS) que surgió en 2011 y el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) en 2002-2003. Según los primeros informes, muchos pacientes pueden presentar síntomas respiratorios de leves a moderados, pero aproximadamente el 20 % desarrolló síntomas graves. Estos casos graves desarrollaron una multitud de complicaciones potencialmente mortales, como lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) y shock.

Una investigación temprana en pacientes con presentaciones graves reveló altos niveles de citoquinas inflamatorias como interleuquina 2 (IL-2), interleuquina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP). -1). Esta regulación al alza de las citoquinas inflamatorias, también conocida como tormenta de citoquinas, es similar a la respuesta inmunitaria innata desencadenada por los coronavirus anteriores.5,6 El aumento de la producción de estas citoquinas es la respuesta antiviral esperada del sistema inmunitario innato, que se desencadena por la replicación del ARN viral. La replicación viral desencadena cascadas de señalización inflamatoria aguas abajo como NF-κB e IRF3 que conducen a un aumento de neutrófilos y monocitos-macrófagos que se infiltran en el tejido. Si bien es efectivo contra la infección viral, también se cree que este proceso es responsable del desarrollo de complicaciones respiratorias significativas asociadas con COVID-19.

ALI y ARDS no son exclusivos de COVID-19 y se desarrollan con muchas infecciones respiratorias virales. Se han evaluado varias estrategias terapéuticas en ALI y ARDS y se ha demostrado beneficio fuera de la pandemia actual. Se ha demostrado que la heparina, un anticoagulante de uso común, exhibe propiedades antiinflamatorias dentro del sistema respiratorio. Un estudio in vitro de heparina en un modelo de células pulmonares de ALI encontró que la heparina inhibía significativamente la vía NF-κB. Esta inhibición condujo a niveles reducidos de IL-6 y TNF-α en macrófagos alveolares humanos expuestos a un lipopolisacárido de E. coli para simular ALI inflamatorio. Además, la heparina redujo significativamente IL-6, TNF-α y MCP-1 en modelos de células alveolares humanas de tipo II. No se observaron aumentos en la necrosis o la apoptosis.

Además de estos efectos de inmunomodulación, la heparina es principalmente un anticoagulante y la administración sistémica conlleva un riesgo de hemorragia. Debido a esto, se realizaron varias investigaciones en modelos animales y en humanos para determinar si la administración de heparina por nebulización podría aprovechar la inmunomodulación, sin aumentar el riesgo de sangrado. La heparina nebulizada se estudió en un modelo de SDRA en ratas y se observó que atenúa el ALI a través de la reducción de las vías procoagulantes y proinflamatorias. Se observaron reducciones significativas en IL-6 y TNF-α. Además, se observaron reducciones en la expresión de NF-κB en los macrófagos alveolares.

También se han completado varias investigaciones clínicas en humanos con ARDS. En un estudio aleatorizado controlado con placebo de 60 pacientes con SDRA grave, los pacientes fueron aleatorizados para recibir heparina nebulizada, estreptoquinasa y placebo. Los pacientes del grupo de heparina recibieron 10 000 unidades a través de un nebulizador cada 4 horas y tuvieron mejoras significativas en su ARDS al octavo día. No se observaron efectos sobre los marcadores de coagulación sistémicos como APTT e INR. Además, no se observaron eventos hemorrágicos importantes ni transfusiones de sangre. Se realizó un segundo ensayo aleatorio controlado con placebo de 50 pacientes que requerían más de 48 horas de ventilación mecánica para determinar el posible beneficio de la heparina nebulizada. Los pacientes con ALI que recibieron heparina nebulizada tuvieron una reducción significativa en el tiempo en el ventilador en comparación con el placebo. Los pacientes que recibieron heparina tuvieron valores de TTPA más altos que los que recibieron placebo, pero no se produjeron episodios hemorrágicos significativos. Este estudio utilizó una dosis de heparina de 25 000 unidades cada 4 horas, lo que puede explicar la diferencia entre los efectos de laboratorio en los dos estudios en humanos.

La heparina ha demostrado la capacidad de reducir las citoquinas inflamatorias que se cree que son responsables del desarrollo de ALI y ARDS en COVID-19 y puede resultar beneficiosa en esta población de pacientes. Cuando se administró mediante nebulización, no se observaron efectos adversos en los estudios realizados anteriormente y puede proporcionar una opción terapéutica segura para mejorar los resultados de los pacientes con ALI y ARDS relacionados con COVID-19.

Este estudio será un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para determinar si la heparina nebulizada administrada durante la hospitalización reducirá la necesidad de ventilación mecánica y la duración total de la estancia.