Forstøvet heparin for behandling av COVID-19 (INHALE-HEP)

COVID-19 er et nytt koronavirus som kan forårsake alvorlige og potensielt dødelige luftveisinfeksjoner. COVID-19 har mange likhetstrekk med tidligere sett koronavirus, som de som forårsaket Midtøsten-respirasjonssyndromet (MERS) som dukket opp i 2011 og det alvorlige akutte respiratoriske syndromet (SARS) i 2002-2003. Basert på tidlige rapporter kan mange pasienter ha milde til moderate luftveissymptomer, men ca. 20 % utviklet alvorlige symptomer. Disse alvorlige tilfellene utviklet en rekke livstruende komplikasjoner, som akutt lungeskade (ALI), akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) og sjokk.

En tidlig undersøkelse av pasienter med alvorlige presentasjoner avslørte høye nivåer av inflammatoriske cytokiner som interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og monocyttkjemoattraktant protein 1 (MCP) -1). Denne oppreguleringen av inflammatoriske cytokiner, også referert til som en cytokinstorm, ligner på den medfødte immunresponsen utløst av de tidligere koronavirusene.5,6 Den økte produksjonen av disse cytokinene er den forventede antivirale responsen til det medfødte immunsystemet, som utløses av viral RNA-replikasjon. Viral replikasjon utløser nedstrøms inflammatoriske signalkaskader som NF-KB og IRF3 som fører til økte nøytrofile og monocyttmakrofager som infiltrerer vevet. Selv om den er effektiv mot virusinfeksjon, antas denne prosessen også å være ansvarlig for utviklingen av de betydelige luftveiskomplikasjonene forbundet med COVID-19.

ALI og ARDS er ikke unike for COVID-19 og utvikler seg med mange virale luftveisinfeksjoner. Flere terapeutiske strategier har blitt evaluert i ALI og ARDS og har vist fordeler utenfor den nåværende pandemien. Heparin, et ofte brukt antikoagulant, har vist seg å ha anti-inflammatoriske egenskaper i luftveiene. En in vitro-studie av heparin i en lungecellemodell av ALI fant at heparin hemmet NF-KB-banen betydelig. Denne hemmingen førte til reduserte nivåer av IL-6 og TNF-α i humane alveolære makrofager eksponert for et E. coli lipopolysakkarid for å simulere inflammatorisk ALI. I tillegg reduserte heparin signifikant IL-6, TNF-α og MCP-1 i humane alveolære type II-cellemodeller. Ingen økning i nekrose eller apoptose ble observert.

I tillegg til disse immunmodulerende effektene er heparin primært et antikoagulant og systemisk administrering medfører en risiko for blødning. På grunn av dette ble det utført flere undersøkelser i dyremodeller og hos mennesker for å avgjøre om administrering av heparin via forstøver kunne dra nytte av immunmodulasjonen, uten å øke risikoen for blødning. Forstøvet heparin ble studert i en rottemodell av ARDS og ble observert å svekke ALI gjennom reduksjon av pro-koagulerende og pro-inflammatoriske veier. Signifikante reduksjoner i IL-6 og TNF-α ble observert. I tillegg ble reduksjoner i uttrykket av NF-KB observert i de alveolære makrofagene.

Flere kliniske undersøkelser hos mennesker med ARDS er også fullført. I en randomisert, placebokontrollert studie av 60 pasienter med alvorlig ARDS, ble pasientene randomisert til forstøvet heparin, streptokinase og placebo. Pasienter i heparingruppen mottok 10 000 enheter via forstøver hver 4. time og hadde betydelige forbedringer i ARDS på dag 8. Ingen effekt på systemiske koagulasjonsmarkører som APTT og INR ble observert. I tillegg ble ingen større blødningshendelser eller blodoverføringer observert. En andre, randomisert placebokontrollert studie med 50 pasienter som trengte mer enn 48 timers mekanisk ventilasjon ble utført for å bestemme den mulige fordelen med nebulisert heparin. Pasienter med ALI som fikk forstøvet heparin hadde en signifikant reduksjon i tiden på respirator sammenlignet med placebo. Pasienter som fikk heparin hadde høyere APTT-verdier enn de som fikk placebo, men ingen signifikante blødningshendelser oppsto. Denne studien brukte en heparindose på 25 000 enheter hver 4. time, noe som kan forklare forskjellen mellom laboratorieeffektene i de to menneskelige studiene.

Heparin har vist evnen til å redusere de inflammatoriske cytokinene som antas å være ansvarlige for utviklingen av ALI og ARDS i COVID-19, og det kan vise seg å være fordelaktig i denne pasientpopulasjonen. Når det ble administrert via forstøver, ble ingen bivirkninger observert i de tidligere utførte studiene og kan gi et trygt terapeutisk alternativ for å forbedre resultatene til pasienter med COVID-19-relatert ALI og ARDS.

Denne studien vil være en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å avgjøre om nebulisert heparin administrert i løpet av sykehusinnleggelsen vil redusere behovet for mekanisk ventilasjon og den totale liggetiden.