新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療のための噴霧ヘパリン (INHALE-HEP)

新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) は、重篤で致命的な可能性のある呼吸器感染症を引き起こす可能性がある新型コロナウイルスです。 COVID-19 は、2011 年に発生した中東呼吸器症候群 (MERS) や 2002 年から 2003 年の重症急性呼吸器症候群 (SARS) を引き起こしたコロナウイルスなど、これまでに確認されたコロナウイルスと多くの類似点があります。 初期の報告によると、多くの患者は軽度から中等度の呼吸器症状を示す可能性がありますが、約 20% が重篤な症状を発症しました。 これらの重症例では、急性肺損傷（ALI）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、ショックなど、生命を脅かす多数の合併症が発生しました。

重度の症状を呈する患者に対する初期調査により、インターロイキン 2 (IL-2)、インターロイキン 6 (IL-6)、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、単球走化性タンパク質 1 (MCP) などの炎症性サイトカインが高レベルであることが明らかになりました。 -1)。 この炎症性サイトカインの上方制御はサイトカインストームとも呼ばれ、以前のコロナウイルスによって引き起こされる自然免疫応答に似ています。5,6 これらのサイトカインの産生の増加は、ウイルスの RNA 複製によって引き起こされる、自然免疫系の予想される抗ウイルス反応です。 ウイルスの複製は、NF-κB や IRF3 などの下流の炎症性シグナル伝達カスケードを引き起こし、組織に浸潤する好中球や単球マクロファージの増加につながります。 このプロセスはウイルス感染に対して効果的ですが、新型コロナウイルス感染症に関連する重大な呼吸器合併症の発症にも関与していると考えられています。

ALI と ARDS は新型コロナウイルス感染症に特有のものではなく、多くのウイルス性呼吸器感染症とともに発症します。 ALIとARDSではいくつかの治療戦略が評価され、現在のパンデミック以外でも有益であることが実証されています。 一般的に使用される抗凝固剤であるヘパリンは、呼吸器系内で抗炎症特性を示すことが示されています。 ALI の肺細胞モデルにおけるヘパリンの in vitro 研究では、ヘパリンが NF-κB 経路を有意に阻害することが判明しました。 この阻害により、炎症性 ALI をシミュレートするために大腸菌リポ多糖に曝露されたヒト肺胞マクロファージにおける IL-6 および TNF-α のレベルが低下しました。 さらに、ヘパリンはヒト肺胞 II 型細胞モデルにおいて IL-6、TNF-α、および MCP-1 を有意に減少させました。 壊死またはアポトーシスの増加は観察されませんでした。

これらの免疫調節効果に加えて、ヘパリンは主に抗凝固剤であり、全身投与には出血のリスクが伴います。 このため、噴霧によるヘパリン投与が出血のリスクを高めることなく免疫調節を利用できるかどうかを判断するために、動物モデルとヒトでいくつかの研究が行われました。 噴霧ヘパリンはARDSのラットモデルで研究され、凝固促進経路および炎症促進経路の減少を通じてALIを軽減することが観察されました。 IL-6 と TNF-α の大幅な減少が観察されました。 さらに、肺胞マクロファージでは NF-κB の発現の減少が観察されました。

ARDS 患者を対象としたいくつかの臨床研究も完了しています。 重度のARDS患者60名を対象とした無作為化プラセボ対照研究において、患者は噴霧ヘパリン、ストレプトキナーゼおよびプラセボに無作為に割り付けられた。 ヘパリン群の患者は4時間ごとにネブライザーで10,000単位の投与を受け、8日目までにARDSが大幅に改善した。 APTT や INR などの全身性凝固マーカーに対する影響は観察されませんでした。 さらに、重大な出血事象や輸血は観察されませんでした。 48 時間以上の人工呼吸器を必要とする 50 人の患者を対象とした 2 番目のランダム化プラセボ対照試験は、噴霧ヘパリンの可能性のある利点を判断するために実施されました。 ヘパリンを噴霧投与された ALI 患者は、プラセボと比較して人工呼吸器装着時間が大幅に短縮されました。 ヘパリンを投与された患者はプラセボを投与された患者よりも高い APTT 値を示しましたが、重大な出血事象は発生しませんでした。 この研究では 4 時間ごとに 25,000 単位のヘパリンを使用しましたが、これが 2 つの人体研究における実験室効果の違いを説明している可能性があります。

ヘパリンは、COVID-19 における ALI および ARDS の発症の原因と考えられている炎症性サイトカインを減少させる能力を実証しており、この患者集団にとって有益であることが証明される可能性があります。 噴霧による投与では、これまでに実施された研究では副作用は観察されず、新型コロナウイルス感染症に関連したALIおよびARDS患者の転帰を改善するための安全な治療選択肢となる可能性がある。

この研究は、入院期間中にヘパリンを噴霧投与することで人工呼吸器の必要性と総入院期間が短縮されるかどうかを判定するランダム化二重盲検プラセボ対照試験となる。