Heparina nebulizada para o tratamento de COVID-19 (INHALE-HEP)

O COVID-19 é um novo coronavírus que pode causar infecções respiratórias graves e potencialmente fatais. O COVID-19 tem muitas semelhanças com os coronavírus vistos anteriormente, como aqueles que causaram a Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS) que surgiu em 2011 e a Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS) em 2002-2003. Com base em relatos iniciais, muitos pacientes podem apresentar sintomas respiratórios leves a moderados, mas aproximadamente 20% desenvolveram sintomas graves. Esses casos graves desenvolveram uma infinidade de complicações com risco de vida, como lesão pulmonar aguda (LPA), síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e choque.

Uma investigação precoce em pacientes com apresentações graves revelou altos níveis de citocinas inflamatórias como interleucina 2 (IL-2), interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e proteína quimioatraente de monócitos 1 (MCP -1). Essa regulação positiva de citocinas inflamatórias, também conhecida como tempestade de citocinas, é semelhante à resposta imune inata desencadeada pelos coronavírus anteriores.5,6 O aumento da produção dessas citocinas é a resposta antiviral esperada do sistema imune inato, que é desencadeada pela replicação do RNA viral. A replicação viral desencadeia cascatas de sinalização inflamatória a jusante, como NF-κB e IRF3, levando ao aumento da infiltração de neutrófilos e monócitos-macrófagos no tecido. Embora eficaz contra infecções virais, acredita-se que esse processo também seja responsável pelo desenvolvimento de complicações respiratórias significativas associadas ao COVID-19.

ALI e ARDS não são exclusivos do COVID-19 e se desenvolvem com muitas infecções respiratórias virais. Várias estratégias terapêuticas foram avaliadas em ALI e ARDS e demonstraram benefícios fora da atual pandemia. A heparina, um anticoagulante comumente usado, demonstrou exibir propriedades anti-inflamatórias no sistema respiratório. Um estudo in vitro de heparina em um modelo de célula pulmonar de ALI descobriu que a heparina inibiu significativamente a via NF-κB. Essa inibição levou a níveis reduzidos de IL-6 e TNF-α em macrófagos alveolares humanos expostos a um lipopolissacarídeo de E. coli para simular a LPA inflamatória. Além disso, a heparina reduziu significativamente IL-6, TNF-α e MCP-1 em modelos de células alveolares humanas tipo II. Não foram observados aumentos na necrose ou apoptose.

Além desses efeitos de imunomodulação, a heparina é principalmente um anticoagulante e a administração sistêmica traz risco de sangramento. Devido a isso, várias investigações foram realizadas em modelos animais e em humanos para determinar se a administração da heparina via nebulização poderia aproveitar a imunomodulação, sem aumentar o risco de sangramento. A heparina nebulizada foi estudada em um modelo de ARDS em ratos e observou-se que atenua a ALI por meio da redução das vias pró-coagulantes e pró-inflamatórias. Foram observadas reduções significativas de IL-6 e TNF-α. Adicionalmente, reduções na expressão de NF-κB foram observadas nos macrófagos alveolares.

Várias investigações clínicas em humanos com SDRA também foram concluídas. Em um estudo randomizado, controlado por placebo de 60 pacientes com SDRA grave, os pacientes foram randomizados para heparina nebulizada, estreptoquinase e placebo. Os pacientes do grupo heparina receberam 10.000 unidades via nebulizador a cada 4 horas e tiveram melhorias significativas em sua SDRA no dia 8. Nenhum efeito nos marcadores de coagulação sistêmica como APTT e INR foi observado. Além disso, não foram observados eventos hemorrágicos graves ou transfusões de sangue. Um segundo estudo randomizado controlado por placebo com 50 pacientes que necessitavam de mais de 48 horas de ventilação mecânica foi conduzido para determinar o possível benefício da heparina nebulizada. Pacientes com ALI que receberam heparina nebulizada tiveram uma redução significativa no tempo no ventilador em comparação ao placebo. Os pacientes que receberam heparina apresentaram valores de APTT mais elevados do que aqueles que receberam placebo, mas não ocorreram eventos hemorrágicos significativos. Este estudo utilizou uma dose de heparina de 25.000 unidades a cada 4 horas, o que pode explicar a diferença entre os efeitos laboratoriais nos dois estudos em humanos.

A heparina demonstrou a capacidade de reduzir as citocinas inflamatórias que se acredita serem responsáveis ​​pelo desenvolvimento de ALI e ARDS no COVID-19 e pode ser benéfica nessa população de pacientes. Quando administrado por nebulização, nenhum efeito adverso foi observado nos estudos conduzidos anteriormente e pode fornecer uma opção terapêutica segura para melhorar os resultados de pacientes com LPA e SDRA relacionados a COVID-19.

Este estudo será um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para determinar se a heparina nebulizada administrada durante a hospitalização reduzirá a necessidade de ventilação mecânica e o tempo total de internação.