Vernebeltes Heparin zur Behandlung von COVID-19 (INHALE-HEP)

COVID-19 ist ein neuartiges Coronavirus, das schwere und möglicherweise tödliche Atemwegsinfektionen verursachen kann. COVID-19 weist viele Ähnlichkeiten mit zuvor beobachteten Coronaviren auf, beispielsweise denen, die 2011 das Middle Eastern Respiratory Syndrome (MERS) und 2002–2003 das Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) verursachten. Ersten Berichten zufolge können viele Patienten leichte bis mittelschwere Atemwegsbeschwerden aufweisen, aber etwa 20 % entwickelten schwere Symptome. Diese schweren Fälle entwickelten eine Vielzahl lebensbedrohlicher Komplikationen, wie akute Lungenschädigung (ALI), akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und Schock.

Eine frühe Untersuchung von Patienten mit schweren Krankheitsverläufen ergab hohe Werte an entzündlichen Zytokinen wie Interleukin 2 (IL-2), Interleukin 6 (IL-6), Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α) und Monozyten-Chemoattraktiv-Protein 1 (MCP). -1). Diese Hochregulierung entzündlicher Zytokine, auch Zytokinsturm genannt, ähnelt der angeborenen Immunantwort, die durch die früheren Coronaviren ausgelöst wurde.5,6 Die erhöhte Produktion dieser Zytokine ist die erwartete antivirale Reaktion des angeborenen Immunsystems, die durch die virale RNA-Replikation ausgelöst wird. Die Virusreplikation löst nachgeschaltete entzündliche Signalkaskaden wie NF-κB und IRF3 aus, was zu einer erhöhten Infiltration von Neutrophilen und Monozyten-Makrophagen in das Gewebe führt. Obwohl dieser Prozess gegen Virusinfektionen wirksam ist, wird angenommen, dass er auch für die Entwicklung der erheblichen Atemwegskomplikationen im Zusammenhang mit COVID-19 verantwortlich ist.

ALI und ARDS treten nicht nur bei COVID-19 auf und treten bei vielen viralen Atemwegsinfektionen auf. Mehrere Therapiestrategien wurden bei ALI und ARDS evaluiert und zeigten außerhalb der aktuellen Pandemie einen Nutzen. Heparin, ein häufig verwendetes Antikoagulans, hat nachweislich entzündungshemmende Eigenschaften im Atmungssystem. Eine In-vitro-Studie mit Heparin in einem Lungenzellmodell von ALI ergab, dass Heparin den NF-κB-Signalweg signifikant hemmte. Diese Hemmung führte zu einem verringerten IL-6- und TNF-α-Spiegel in menschlichen Alveolarmakrophagen, die einem E. coli-Lipopolysaccharid ausgesetzt wurden, um eine entzündliche ALI zu simulieren. Darüber hinaus reduzierte Heparin IL-6, TNF-α und MCP-1 in menschlichen Typ-II-Alveolarzellmodellen signifikant. Es wurde kein Anstieg der Nekrose oder Apoptose beobachtet.

Zusätzlich zu diesen immunmodulierenden Wirkungen ist Heparin in erster Linie ein Antikoagulans und eine systemische Verabreichung birgt das Risiko von Blutungen. Aus diesem Grund wurden mehrere Untersuchungen an Tiermodellen und am Menschen durchgeführt, um festzustellen, ob die Verabreichung von Heparin durch Vernebelung die Immunmodulation nutzen könnte, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Vernebeltes Heparin wurde in einem Rattenmodell für ARDS untersucht und es wurde beobachtet, dass es ALI durch Reduzierung der gerinnungsfördernden und entzündungsfördernden Wege abschwächt. Es wurden signifikante Reduzierungen von IL-6 und TNF-α beobachtet. Darüber hinaus wurde eine Verringerung der Expression von NF-κB in den Alveolarmakrophagen beobachtet.

Mehrere klinische Untersuchungen an Menschen mit ARDS wurden ebenfalls abgeschlossen. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 60 Patienten mit schwerem ARDS wurden die Patienten randomisiert einer Behandlung mit vernebeltem Heparin, Streptokinase und Placebo zugeteilt. Patienten in der Heparingruppe erhielten alle 4 Stunden 10.000 Einheiten über einen Vernebler und zeigten bis zum 8. Tag eine deutliche Verbesserung ihres ARDS. Es wurden keine Auswirkungen auf systemische Gerinnungsmarker wie APTT und INR beobachtet. Darüber hinaus wurden keine größeren Blutungen oder Bluttransfusionen beobachtet. Eine zweite, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 50 Patienten, die mehr als 48 Stunden mechanische Beatmung benötigten, wurde durchgeführt, um den möglichen Nutzen von vernebeltem Heparin zu ermitteln. Bei Patienten mit ALI, die vernebeltes Heparin erhielten, konnte die Beatmungsdauer im Vergleich zu Placebo deutlich verkürzt werden. Patienten, die Heparin erhielten, hatten höhere APTT-Werte als diejenigen, die Placebo erhielten, es traten jedoch keine signifikanten Blutungsereignisse auf. In dieser Studie wurde eine Heparin-Dosis von 25.000 Einheiten alle 4 Stunden verwendet, was den Unterschied zwischen den Laboreffekten in den beiden Humanstudien erklären könnte.

Heparin hat die Fähigkeit gezeigt, die entzündlichen Zytokine zu reduzieren, von denen angenommen wird, dass sie für die Entwicklung von ALI und ARDS bei COVID-19 verantwortlich sind, und es könnte sich bei dieser Patientengruppe als vorteilhaft erweisen. Bei der Verabreichung per Verneblung wurden in den zuvor durchgeführten Studien keine Nebenwirkungen beobachtet und könnten eine sichere Therapieoption zur Verbesserung der Ergebnisse von Patienten mit COVID-19-bedingtem ALI und ARDS darstellen.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, um festzustellen, ob vernebeltes Heparin, das für die Dauer des Krankenhausaufenthalts verabreicht wird, den Bedarf an mechanischer Beatmung und die Gesamtdauer des Aufenthalts verringert.