COVID-19 치료를 위한 분무형 헤파린 (INHALE-HEP)

COVID-19는 심각하고 잠재적으로 치명적인 호흡기 감염을 일으킬 수 있는 신종 코로나바이러스입니다. COVID-19는 2011년에 등장한 중동 호흡기 증후군(MERS)과 2002-2003년 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 유발한 코로나 바이러스와 같이 이전에 본 코로나 바이러스와 많은 유사점을 가지고 있습니다. 초기 보고서에 따르면 많은 환자가 경증에서 중등도의 호흡기 증상을 나타낼 수 있지만 약 20%에서 중증 증상이 발생했습니다. 이러한 중증 사례는 급성 폐 손상(ALI), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 쇼크와 같은 다수의 생명을 위협하는 합병증을 발생시켰습니다.

중증 증상을 보이는 환자에 대한 초기 조사에서 인터루킨 2(IL-2), 인터루킨 6(IL-6), 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 및 단핵구 화학유인 단백질 1(MCP)과 같은 높은 수준의 염증성 사이토카인이 밝혀졌습니다. -1). 사이토카인 폭풍이라고도 하는 염증성 사이토카인의 상향 조절은 이전 코로나바이러스에 의해 유발된 선천적 면역 반응과 유사합니다.5,6 이러한 사이토카인의 생산 증가는 바이러스 RNA 복제에 의해 유발되는 선천적 면역 체계의 예상되는 항바이러스 반응입니다. 바이러스 복제는 NF-κB 및 IRF3와 같은 하류 염증 신호 캐스케이드를 유발하여 조직에 침투하는 호중구 및 단핵구-대식세포를 증가시킵니다. 바이러스 감염에 효과적이지만, 이 과정은 또한 COVID-19와 관련된 중요한 호흡기 합병증의 발생에 책임이 있는 것으로 여겨집니다.

ALI 및 ARDS는 COVID-19에만 국한된 것이 아니며 많은 바이러스성 호흡기 감염과 함께 발생합니다. ALI 및 ARDS에서 몇 가지 치료 전략이 평가되었으며 현재 대유행 이외의 이점이 있음이 입증되었습니다. 일반적으로 사용되는 항응고제인 헤파린은 호흡기 내에서 항염증 특성을 나타내는 것으로 나타났습니다. ALI의 폐 세포 모델에서 헤파린에 대한 시험관 내 연구에서 헤파린이 NF-κB 경로를 상당히 억제한다는 사실이 밝혀졌습니다. 이 억제는 대장균 지질다당류에 노출된 인간 폐포 대식세포에서 IL-6 및 TNF-α의 수준을 감소시켜 염증성 ALI를 시뮬레이션했습니다. 또한 헤파린은 인간 폐포 II형 세포 모델에서 IL-6, TNF-α 및 MCP-1을 상당히 감소시켰습니다. 괴사 또는 세포사멸의 증가는 관찰되지 않았습니다.

이러한 면역 조절 효과 외에도 헤파린은 주로 항응고제이며 전신 투여는 출혈의 위험이 있습니다. 이로 인해 분무를 통해 헤파린을 투여하는 것이 출혈 위험을 증가시키지 않고 면역 조절을 이용할 수 있는지를 결정하기 위해 동물 모델과 인간에서 여러 조사가 수행되었습니다. 분무형 헤파린은 ARDS의 쥐 모델에서 연구되었으며 전응고 및 전염증 경로의 감소를 통해 ALI를 약화시키는 것으로 관찰되었습니다. IL-6 및 TNF-α의 현저한 감소가 관찰되었습니다. 또한 폐포 대식세포에서 NF-κB의 발현 감소가 관찰되었습니다.

ARDS를 가진 인간에 대한 여러 임상 조사도 완료되었습니다. 중증 ARDS 환자 60명을 대상으로 한 무작위 위약 대조 연구에서 환자는 분무형 헤파린, 스트렙토키나아제 및 위약에 무작위 배정되었습니다. 헤파린 그룹의 환자들은 4시간마다 네뷸라이저를 통해 10,000 단위를 투여받았고 8일까지 ARDS가 크게 개선되었습니다. APTT 및 INR과 같은 전신 응고 표지자에 대한 영향은 관찰되지 않았습니다. 또한 주요 출혈 사건이나 수혈은 관찰되지 않았습니다. 분무형 헤파린의 가능한 이점을 확인하기 위해 48시간 이상의 기계 환기가 필요한 50명의 환자를 대상으로 한 두 번째 무작위 위약 대조 시험을 수행했습니다. 분무형 헤파린을 투여받은 ALI 환자는 위약에 비해 인공호흡기 사용 시간이 크게 감소했습니다. 헤파린을 투여받은 환자는 위약을 투여받은 환자보다 APTT 값이 더 높았지만 유의한 출혈 사건은 발생하지 않았습니다. 이 연구는 4시간마다 25,000단위의 헤파린 용량을 활용했으며, 이는 두 인간 연구에서 실험실 효과의 차이를 설명할 수 있습니다.

헤파린은 COVID-19에서 ALI 및 ARDS 발병의 원인으로 여겨지는 염증성 사이토카인을 감소시키는 능력을 입증했으며 이 환자 집단에서 유익한 것으로 입증될 수 있습니다. 분무를 통해 투여했을 때 이전에 수행된 연구에서 부작용이 관찰되지 않았으며 COVID-19 관련 ALI 및 ARDS 환자의 결과를 개선하기 위한 안전한 치료 옵션을 제공할 수 있습니다.

이 연구는 입원 기간 동안 투여된 분무형 헤파린이 기계 환기의 필요성과 전체 입원 기간을 줄이는지 확인하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험이 될 것입니다.