Nebuliserat heparin för behandling av covid-19 (INHALE-HEP)

COVID-19 är ett nytt coronavirus som kan orsaka allvarliga och potentiellt dödliga luftvägsinfektioner. COVID-19 har många likheter med tidigare sett koronavirus, till exempel de som orsakade Mellanöstern Respiratory Syndrome (MERS) som uppstod 2011 och det allvarliga akuta respiratoriska syndromet (SARS) 2002-2003. Baserat på tidiga rapporter kan många patienter uppvisa milda till måttliga luftvägssymtom, men cirka 20 % utvecklade allvarliga symtom. Dessa allvarliga fall utvecklade en mängd livshotande komplikationer, som akut lungskada (ALI), akut andnödsyndrom (ARDS) och chock.

En tidig undersökning av patienter med svåra manifestationer avslöjade höga nivåer av inflammatoriska cytokiner som interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α) och monocyt kemoattraktant protein 1 (MCP) -1). Denna uppreglering av inflammatoriska cytokiner, även kallad en cytokinstorm, liknar det medfödda immunsvaret som utlösts av de tidigare coronavirusen.5,6 Den ökade produktionen av dessa cytokiner är det förväntade antivirala svaret från det medfödda immunsystemet, som utlöses av viral RNA-replikation. Viral replikation utlöser nedströms inflammatoriska signalkaskader som NF-KB och IRF3, vilket leder till ökade neutrofiler och monocytmakrofager som infiltrerar vävnaden. Även om den är effektiv mot virusinfektion, tros denna process också vara ansvarig för utvecklingen av betydande andningskomplikationer i samband med COVID-19.

ALI och ARDS är inte unika för COVID-19 och utvecklas med många virusinfektioner i luftvägarna. Flera terapeutiska strategier har utvärderats i ALI och ARDS och har visat fördelar utanför den nuvarande pandemin. Heparin, en vanlig antikoagulant, har visat sig uppvisa antiinflammatoriska egenskaper i andningssystemet. En in vitro-studie av heparin i en lungcellsmodell av ALI fann att heparin signifikant hämmade NF-KB-vägen. Denna hämning ledde till minskade nivåer av IL-6 och TNF-a i humana alveolära makrofager exponerade för en E. coli lipopolysackarid för att simulera inflammatorisk ALI. Dessutom reducerade heparin signifikant IL-6, TNF-a och MCP-1 i humana alveolära typ II-cellmodeller. Inga ökningar av nekros eller apoptos observerades.

Utöver dessa immunmodulerande effekter är heparin i första hand ett antikoagulant och systemisk administrering medför en risk för blödning. På grund av detta genomfördes flera undersökningar i djurmodeller och på människor för att avgöra om administrering av heparin via nebulisering kunde dra fördel av immunmoduleringen, utan att öka risken för blödning. Nebuliserat heparin studerades i en råttmodell av ARDS och observerades att försvaga ALI genom minskning av pro-koagulerande och pro-inflammatoriska vägar. Signifikanta minskningar av IL-6 och TNF-a observerades. Dessutom observerades minskningar av uttrycket av NF-KB i de alveolära makrofagerna.

Flera kliniska undersökningar på människor med ARDS har också slutförts. I en randomiserad, placebokontrollerad studie av 60 patienter med svår ARDS randomiserades patienterna till nebuliserat heparin, streptokinas och placebo. Patienter i heparingruppen fick 10 000 enheter via nebulisator var 4:e timme och hade signifikanta förbättringar av deras ARDS dag 8. Ingen effekt på systemiska koagulationsmarkörer som APTT och INR observerades. Dessutom observerades inga större blödningar eller blodtransfusioner. En andra, randomiserad placebokontrollerad studie med 50 patienter som krävde mer än 48 timmars mekanisk ventilation genomfördes för att fastställa den möjliga nyttan av nebuliserat heparin. Patienter med ALI som fick nebuliserat heparin hade en signifikant minskning av tiden på ventilatorn jämfört med placebo. Patienter som fick heparin hade högre APTT-värden än de som fick placebo, men inga signifikanta blödningar inträffade. Denna studie använde en heparindos på 25 000 enheter var 4:e timme, vilket kan förklara skillnaden mellan laboratorieeffekterna i de två mänskliga studierna.

Heparin har visat förmågan att minska de inflammatoriska cytokiner som tros vara ansvariga för utvecklingen av ALI och ARDS i COVID-19 och det kan visa sig vara fördelaktigt i denna patientpopulation. Vid administrering via nebulisering observerades inga negativa effekter i de tidigare utförda studierna och kan ge ett säkert terapeutiskt alternativ för att förbättra resultaten för patienter med COVID-19-relaterad ALI och ARDS.

Denna studie kommer att vara en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att avgöra om nebuliserat heparin administrerat under sjukhusvistelsen kommer att minska behovet av mekanisk ventilation och den totala vistelsetiden.