ATG在单倍相合造血干细胞移植中的个体化剂量研究
2023年4月7日 更新者：Daihong Liu、Chinese PLA General Hospital
最佳剂量的抗胸腺细胞球蛋白调节对半相合造血干细胞移植中移植物抗宿主病和病毒再激活的影响
本研究的目的是确定两种不同剂量（个体化剂量与固定剂量）的 ATG 作为半相合外周血干细胞移植 (haplo-PBSCT) 中急性 GVHD 预防的反应和毒性率。
研究概览
详细说明
急性移植物抗宿主病 (aGvHD) 是单倍体 HSCT 的重要并发症。 西雅图小组最初介绍了使用 ATG 治疗异基因造血干细胞移植 (haplo-PBSCT) 受者的急性移植物抗宿主病 (aGVHD)。 目前，在清髓性和降低强度调节 (RIC) 单倍体 PBSCT 中，ATG 是移植后免疫抑制方案的一部分。
基于10mg/kg兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG，Thymoglobulin®，Genzyme Polyclonals S.A.S）的GVHD预防方案有效降低了II-IV级aGvHD的发生。 然而，由于免疫重建较慢，巨细胞病毒 (CMV) 和 EB 病毒 (EBV) 再激活的发生率更高。 在我们未经处理的单倍体 PBSCT 项目中，CMV 和 EBV 病毒血症的 100 天累积发生率均超过 70%。 在单倍体 PBSCT 中平衡 GVHD 预防效果和病毒再激活风险的最佳 ATG 剂量仍然未知。
关于同种异体 HSCT 中胸腺球蛋白药代动力学的报告显示出高度可变性。 最近的药代动力学研究表明，移植后总 ATG 的半衰期比活性 ATG（可与人淋巴细胞结合并产生所需的免疫作用）更长。 活性 ATG 似乎与药效学效应更相关。 研究人员发现，在之前的队列研究中，病毒再激活和急性 GVHD 受到 ATG 暴露（曲线下面积，AUC）的高度影响。 研究人员发现了一个最佳的活性 ATG 暴露范围，可以平衡 GVHD 预防的功效和病毒再激活的风险。 CMV 再激活和 III-IV aGVHD 的发生率分别降低到 60%、6%。
结果表明，ATG 的个体化给药在平衡 GVHD 预防效果和单倍体 PBSCT 中病毒再激活的风险方面具有潜在优势。 这可能会改善接受单倍体 PBSCT 的患者的存活率和生活质量。 需要一项前瞻性随机试验来比较个体化剂量的 ATG 作为单倍体 PBSCT 中急性 GVHD 预防的疗效。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
63
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Beijing
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Beijing、Beijing、中国、100853
- Chinese PLA General Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 至 60年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 恶性血液病确诊参照2016年WHO分类。
- 14至60岁。
- Karnofsky 或 Lansky 表现状态 [27] ≥ 70%。 请参考附录 A。
- 第一次移植。
- 足够的器官功能
- 患者和/或法定监护人必须签署 HSCT 的知情同意书。
排除标准：
- 离体 T 细胞耗尽移植物。
- 怀孕或哺乳或不愿采取适当的避孕措施。
- 无法评估恶性肿瘤是否完全缓解。
- 对任何生物制品过敏史。
- 对兔蛋白敏感或以前用 Thymoglobuline® 治疗过。
- 患有无法控制的全身感染（病毒、细菌或真菌）的受试者。
- 参与除个体化剂量外固定 Thymoglobuline® 剂量的其他试验。
- 无法签署知情同意书。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：单独剂量的胸腺球蛋白
个体剂量的胸腺球蛋白（r-ATG）：从第-5天到第-2天每天静脉输注个体剂量的ATG（总ATG剂量根据药代动力学指数计算，范围为6 mg / kg至10 mg / kg )
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从第-5天到第-2天，每天静脉输注单独剂量的ATG（总ATG剂量根据药代动力学指数计算，在6mg/kg到10mg/kg的范围内）。
将抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 添加到预处理方案中 4 天（第 -5 天和 -2 天）。
使用环孢菌素 A (CsA)、霉酚酸酯 (MMF) 和短期甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病 (GVHD)
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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EBV 再激活的累积发生率
大体时间：移植后180天
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移植后参与者 EBV 再激活的累积发生率，通过实时 PCR 测试
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移植后180天
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CMV 再激活的累积发生率
大体时间：移植后180天
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移植后参与者 CMV 再激活的累积发生率，通过实时 PCR 测试
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移植后180天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期（OS）
大体时间：移植后1年
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定义为从移植到最后一次随访或因任何原因死亡的时间
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移植后1年
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非复发死亡率 (NRM)
大体时间：移植后1年
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定义为因恶性肿瘤复发以外的原因导致的死亡
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移植后1年
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无病生存 (DFS)
大体时间：移植后1年
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定义为没有复发或进展证据的生存期。
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移植后1年
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复发
大体时间：移植后1年
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定义为外周血中再次出现白血病母细胞或骨髓中≥5%的原始细胞或再次出现或新出现髓外白血病。
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移植后1年
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植入
大体时间：移植后28天
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中性粒细胞植入定义为第一天中性粒细胞计数 > 0.5 × 10^9/L，且最低点后连续三天；血小板植入被定义为第一天血小板计数 > 20 × 10^9/L，并且在最低点后连续五天没有输血。
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移植后28天
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AGVHD 的累积发生率（参考 MAGIC 标准）
大体时间：移植后100天
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定义为发生急性 GVHD 的参与者比例
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移植后100天
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CGVHD 的累积发生率（参考 NIH 标准）
大体时间：移植后2年
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根据 2014 年美国国立卫生研究院 (NIH) 共识标准对 cGvHD 进行诊断和分级：分别为轻度、中度或重度。
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移植后2年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 学习椅：Dai-Hong Liu, Dr.、Chinese PLA General Hospital
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Bacigalupo A, Lamparelli T, Barisione G, Bruzzi P, Guidi S, Alessandrino PE, di Bartolomeo P, Oneto R, Bruno B, Sacchi N, van Lint MT, Bosi A; Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO). Thymoglobulin prevents chronic graft-versus-host disease, chronic lung dysfunction, and late transplant-related mortality: long-term follow-up of a randomized trial in patients undergoing unrelated donor transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 May;12(5):560-5. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.12.034.
- Bacigalupo A, Lamparelli T, Bruzzi P, Guidi S, Alessandrino PE, di Bartolomeo P, Oneto R, Bruno B, Barbanti M, Sacchi N, Van Lint MT, Bosi A. Antithymocyte globulin for graft-versus-host disease prophylaxis in transplants from unrelated donors: 2 randomized studies from Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO). Blood. 2001 Nov 15;98(10):2942-7. doi: 10.1182/blood.v98.10.2942.
- Call SK, Kasow KA, Barfield R, Madden R, Leung W, Horwitz E, Woodard P, Panetta JC, Baker S, Handgretinger R, Rodman J, Hale GA. Total and active rabbit antithymocyte globulin (rATG;Thymoglobulin) pharmacokinetics in pediatric patients undergoing unrelated donor bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Feb;15(2):274-8. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.11.027.
- Walker I, Panzarella T, Couban S, Couture F, Devins G, Elemary M, Gallagher G, Kerr H, Kuruvilla J, Lee SJ, Moore J, Nevill T, Popradi G, Roy J, Schultz KR, Szwajcer D, Toze C, Foley R; Canadian Blood and Marrow Transplant Group. Pretreatment with anti-thymocyte globulin versus no anti-thymocyte globulin in patients with haematological malignancies undergoing haemopoietic cell transplantation from unrelated donors: a randomised, controlled, open-label, phase 3, multicentre trial. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):164-173. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00462-3. Epub 2015 Dec 24. Erratum In: Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):e581.
- Remberger M, Svahn BM, Mattsson J, Ringden O. Dose study of thymoglobulin during conditioning for unrelated donor allogeneic stem-cell transplantation. Transplantation. 2004 Jul 15;78(1):122-7.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年12月1日
初级完成 (实际的)
2022年7月31日
研究完成 (预期的)
2024年1月14日
研究注册日期
首次提交
2021年2月24日
首先提交符合 QC 标准的
2021年2月28日
首次发布 (实际的)
2021年3月3日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年4月11日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年4月7日
最后验证
2023年4月1日
更多信息
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