Estudio de dosis individualizado de ATG en trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas
Impacto de las dosis óptimas de acondicionamiento de globulina antitimocito en la enfermedad de injerto contra huésped y la reactivación del virus en el trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGvHD) es una complicación importante del haplo-HSCT. El grupo de Seattle introdujo inicialmente el uso de ATG como tratamiento para la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGVHD) en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (haplo-PBSCT). En la actualidad, tanto en el haplo-PBSCT mieloablativo como en el acondicionado de intensidad reducida (RIC), la ATG forma parte de los regímenes inmunosupresores posteriores al injerto.
Los regímenes para la profilaxis de la EICH basados en 10 mg/kg de inmunoglobina de timocitos antihumanos de conejo (ATG, Thymoglobulin®, Genzyme Polyclonals S.A.S) redujeron eficazmente la aparición de aGvHD de grado II-IV. Sin embargo, la incidencia de reactivación del citomegalovirus (CMV) y del virus EB (EBV) fue mayor debido a una reconstitución inmunitaria más lenta. La incidencia acumulada de 100 días de viremia por CMV y EBV superó el 70 % en nuestro programa haplo-PBSCT no manipulado. Aún se desconoce la dosis óptima de ATG que equilibre la eficacia de la profilaxis de la EICH y el riesgo de reactivación del virus en haplo-PBSCT.
Los informes sobre la farmacocinética de la timoglobulina en alo-HSCT revelaron una gran variabilidad. Estudios farmacocinéticos recientes han demostrado que la vida media del ATG total después del trasplante es más larga que la del ATG activo (que está disponible para unirse a los linfocitos humanos y provoca los efectos inmunológicos deseados). Y la ATG activa parece más asociada con efectos farmacodinámicos. Los investigadores encontraron que la reactivación del virus y la EICH aguda se vieron muy afectadas por la exposición ATG (área bajo la curva, AUC) en un estudio de cohorte anterior. Los investigadores han encontrado un rango óptimo de exposición activa a ATG que equilibra la eficacia de la profilaxis de GVHD y el riesgo de reactivación del virus. La incidencia de reactivación de CMV y aGVHD III-IV se redujo al 60%, 6% respectivamente.
Los resultados sugirieron que la dosificación individualizada de ATG tiene una ventaja potencial para equilibrar la eficacia de la profilaxis de GVHD y el riesgo de reactivación del virus en haplo-PBSCT. Esto puede mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes que se someten a haplo-PBSCT. Se requiere un ensayo aleatorio prospectivo para comparar la eficacia de la dosis individualizada de ATG como profilaxis para la EICH aguda en haplo-PBSCT.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Beijing
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Beijing, Beijing, Porcelana, 100853
- Chinese PLA General Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- El diagnóstico confirmado de neoplasias hematológicas se refiere a la clasificación de la OMS de 2016.
- De 14 a 60 años.
- Estado funcional de Karnofsky o Lansky [27] ≥ 70%. Consulte el Apéndice A.
- Primer trasplante.
- Función adecuada del órgano
- El paciente y/o tutor legal debe firmar el consentimiento informado para el HSCT.
Criterio de exclusión:
- Injertos agotados de células T ex-vivo.
- Embarazo o lactancia o falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos adecuados.
- No se puede evaluar si la malignidad está en remisión completa.
- Antecedentes de hipersensibilidad a algún producto biológico.
- Sensibilidad a proteínas de conejo o tratamiento previo con Thymoglobuline®.
- Sujetos con infección sistémica no controlable (viral, bacteriana o fúngica).
- Participación en otro ensayo en el que la dosis de Thymoglobuline® es fija distinta de la dosis individualizada.
- No se puede firmar el formulario de consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Dosis individual de Timoglobulina
Dosis individual de timoglobulina (r-ATG): la dosis individual de ATG se infundió por vía intravenosa todos los días desde el día -5 hasta el día -2 (la dosis total de ATG se calculó en función del índice farmacocinético, dentro de un rango de 6 mg/kg a 10 mg/kg). )
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La dosis individual de ATG se infundió por vía intravenosa todos los días desde el día -5 hasta el día -2 (la dosis total de ATG se calculó en función del índice farmacocinético, dentro de un rango de 6 mg/kg a 10 mg/kg).
Se añadió globulina antitimocito (ATG) a los regímenes de acondicionamiento durante 4 días (días -5 y -2).
Se realizó profilaxis contra la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) con ciclosporina A (CsA), micofenolato mofetilo (MMF) y metotrexato a corto plazo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Las incidencias acumuladas de reactivación de EBV
Periodo de tiempo: 180 días después del trasplante
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Las incidencias acumuladas de reactivación de EBV en participantes después del trasplante, probadas por PCR en tiempo real
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180 días después del trasplante
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Las incidencias acumuladas de reactivación de CMV
Periodo de tiempo: 180 días después del trasplante
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Las incidencias acumuladas de reactivación de CMV en participantes después del trasplante, probadas por PCR en tiempo real
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180 días después del trasplante
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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Definido como el tiempo desde el trasplante hasta el último control o muerte por cualquier causa
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1 año después del trasplante
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Mortalidad sin recaída (NRM)
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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Definida como muerte por causas distintas a la recaída de malignidad
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1 año después del trasplante
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Supervivencia libre de enfermedad (SLE)
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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Definida como supervivencia sin evidencia de recaída o progresión.
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1 año después del trasplante
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Recaída
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
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Definida como reaparición de blastos leucémicos en sangre periférica o ≥5% de blastos en MO o reaparición o nueva aparición de leucemia extramedular.
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1 año después del trasplante
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Injerto
Periodo de tiempo: 28 días después del trasplante
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El injerto de neutrófilos se definió como el primer día con un recuento de neutrófilos > 0,5 × 10^9/L en tres días consecutivos después del nadir; el injerto de plaquetas se definió como el primer día con un recuento de plaquetas > 20 × 10^9/L sin transfusión durante cinco días consecutivos después del nadir.
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28 días después del trasplante
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Las incidencias acumuladas de aGVHD (consulte los criterios MAGIC)
Periodo de tiempo: 100 días después del trasplante
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Definido como la proporción de participantes que desarrollaron EICH aguda
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100 días después del trasplante
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Las incidencias acumuladas de cGVHD (consulte los criterios NIH)
Periodo de tiempo: 2 años después del trasplante
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La cGvHD se diagnosticó y calificó según los criterios de consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de 2014: leve, moderada o grave, respectivamente.
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2 años después del trasplante
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Dai-Hong Liu, Dr., Chinese PLA General Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bacigalupo A, Lamparelli T, Barisione G, Bruzzi P, Guidi S, Alessandrino PE, di Bartolomeo P, Oneto R, Bruno B, Sacchi N, van Lint MT, Bosi A; Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO). Thymoglobulin prevents chronic graft-versus-host disease, chronic lung dysfunction, and late transplant-related mortality: long-term follow-up of a randomized trial in patients undergoing unrelated donor transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 May;12(5):560-5. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.12.034.
- Bacigalupo A, Lamparelli T, Bruzzi P, Guidi S, Alessandrino PE, di Bartolomeo P, Oneto R, Bruno B, Barbanti M, Sacchi N, Van Lint MT, Bosi A. Antithymocyte globulin for graft-versus-host disease prophylaxis in transplants from unrelated donors: 2 randomized studies from Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO). Blood. 2001 Nov 15;98(10):2942-7. doi: 10.1182/blood.v98.10.2942.
- Call SK, Kasow KA, Barfield R, Madden R, Leung W, Horwitz E, Woodard P, Panetta JC, Baker S, Handgretinger R, Rodman J, Hale GA. Total and active rabbit antithymocyte globulin (rATG;Thymoglobulin) pharmacokinetics in pediatric patients undergoing unrelated donor bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Feb;15(2):274-8. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.11.027.
- Walker I, Panzarella T, Couban S, Couture F, Devins G, Elemary M, Gallagher G, Kerr H, Kuruvilla J, Lee SJ, Moore J, Nevill T, Popradi G, Roy J, Schultz KR, Szwajcer D, Toze C, Foley R; Canadian Blood and Marrow Transplant Group. Pretreatment with anti-thymocyte globulin versus no anti-thymocyte globulin in patients with haematological malignancies undergoing haemopoietic cell transplantation from unrelated donors: a randomised, controlled, open-label, phase 3, multicentre trial. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):164-173. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00462-3. Epub 2015 Dec 24. Erratum In: Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):e581.
- Remberger M, Svahn BM, Mattsson J, Ringden O. Dose study of thymoglobulin during conditioning for unrelated donor allogeneic stem-cell transplantation. Transplantation. 2004 Jul 15;78(1):122-7.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Anticipado)
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- S2020-484-01
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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Ensayos clínicos sobre Globulina antitimocito
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