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Neratinib 治疗和预防晚期 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者后续 CNS 事件的评价 (NeraBrain)

2022年2月28日更新者：Jules Bordet Institute

一项评估 Neratinib 治疗和预防晚期 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者后续 CNS 事件的开放标签 II 期研究

这是一项开放标签、非随机、II 期研究，旨在评估来那替尼联合 SOC 全身治疗对 CNS 转移的疗效，包括二级预防（队列 1）、主要治疗（队列 2）和治疗HER2 阳性转移性 BC 受试者的 LM 病（队列 3）。

患有转移性 HER2 阳性乳腺癌的受试者将有资格参加试验，并将被纳入以下队列之一：

队列 1：符合条件的受试者包括 HER2 阳性转移性乳腺癌受试者，接受至少一种全身性抗 HER2 治疗，并至少针对先前的 CNS 事件和目前进行性但局部治疗的 CNS 转移采用局部方法进行预处理。局部治疗包括：立体定向放射外科 (SRS) 或/和 WBRT 或/和手术。

该研究将测量药物组合对下一次 CNS 事件发生时间的影响。

队列 2：符合条件的受试者包括 HER2 阳性转移性乳腺癌受试者，这些受试者至少接受过一次系统性抗 HER2 治疗或辅助治疗结束后进展不到 12 个月且首次诊断为脑转移。

该研究将测量每个受试者的客观 CNS 反应。

队列 3：符合条件的受试者包括接受至少一种系统性抗 HER2 治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌受试者，并确认 LM 定义为脑脊液 (CSF) 中存在恶性细胞或典型症状和 MRI 的组合。

该研究将测量药物组合对 CNS 进展时间（包括 LM 进展）的影响。

根据研究者的选择，所有队列中符合条件的受试者将根据研究者的选择接受来那替尼与卡培他滨或 T-DM1 或紫杉醇或长春瑞滨的组合。可以根据研究者的选择将曲妥珠单抗添加到除 T-DM1 之外的那些方案中。

在筛选时和研究治疗期间（每 9 周一次），队列 1 和队列 2 的脑 MRI 或队列 3 的对比增强神经轴脑和脊柱 MRI 以及所有队列的胸部和腹部盆腔 CT 扫描的肿瘤评估应该是执行。仅对于队列 3，还应进行 CSF 细胞学评估。

此外，在筛选和研究治疗期间的每个周期，受试者必须填写生活质量问卷：EORTC 核心问卷 (QLQ-C30) 和大脑模块 (QLQ-BN20)。

研究概览

地位

撤销

条件

干预/治疗

药品：来那替尼

研究类型

介入性

阶段

阶段2

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

16年及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

女性

描述

纳入标准：

年龄≥18岁
ECOG 体能状态 ≤ 2
女性
诊断：根据 ASCO-CAP 指南（定义为免疫组织化学 (IHC) 3+ 分和/或原位杂交 (ISH) 阳性）经组织学或细胞学证实的 HER2 阳性肿瘤状态，具有脑转移、雌激素受体和孕激素受体状态队列 1：CNS 转移已通过局部方法针对先前的 CNS 事件进行过预处理，并且目前进展但已接受局部治疗确认的 LM 定义为 CSF 中存在恶性细胞或典型症状和 MRI 检查结果的组合
仅第 1 组和第 2 组的特定标准：必须具有可通过 RANO-BM 标准测量的 MRI 放射学证实的转移性脑损伤
仅针对队列 3 的特定标准：LM 定义为脑脊液中存在恶性细胞或队列 3 的典型症状和 MRI 检查结果的组合
除非有禁忌症，否则受试者应该接受过至少 1 种针对转移性疾病的前线治疗，包括基于紫杉烷类的化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（如果有）。先前的 tucatinib 不是排除标准。
只要受试者在参加研究前至少 7 天处于稳定或递减剂量状态，就可以使用皮质类固醇
首次来那替尼给药前 7 天内血清妊娠试验（对于有生育能力的受试者）呈阴性
有生育能力的女性必须同意在研究过程中和最后一次研究治疗给药后至少 7 个月内使用 1 种高效或 2 种有效的避孕方法（定义见方案第 6.8.1 节）。
足够的骨髓功能定义如下：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥1500/µL 或 1.5x109/L
- 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
- 血小板 ≥100000/µL 或 100x109/L
足够的肝功能定义如下：
- 血清总胆红素 ≤ 1.5 x ULN。如果已知吉尔伯特综合征 < 3 x ULN 是允许的
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN（肝转移 AST/ALT ≤ 5 x ULN 除外）
足够的肾功能定义如下：
• 肌酐≤ 1.5 x UNL 或肌酐清除率>60 mL/min
在任何研究相关程序之前获得的已签署知情同意书 (ICF)
LVEF > 55% 纳入标准仅适用于法国 1)16) 隶属于法国社会保障体系

排除标准：

需要立即神经外科干预的中枢神经系统疾病（例如切除术、分流器放置等）
任何未解决的毒性 ≥ CTCAE 2 级（脱发除外）来自先前的抗癌治疗
不符合或已经接受了医生选择的所有化疗方案
任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，例如具有临床意义的心血管、肺、肝、肾或代谢疾病
仅队列 2 的特定标准：既往接受过 CNS 转移的局部治疗
仅适用于队列 2 的特定标准：局限于 CNS 的寡转移性疾病，研究者认为局部治疗是最合适的治疗方法。
已知的 DPD 缺乏症* 通过测量血液中的尿嘧啶水平进行测试，或者根据 EMA 的建议检查 DPD 基因中是否存在某些突变（如果研究人员选择卡培他滨）
在研究药物给药的四个星期或五个半衰期（以较短者为准）内接受了一种研究性抗癌药物
存在活动性胃肠道疾病或其他会严重干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病症
已知的 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染
孕妇和/或哺乳期妇女
受试者有严重的医学、神经精神或外科疾病，目前不受治疗控制，在主要研究者看来，这可能会干扰研究的完成
对比增强 MRI 的禁忌症（对 Gd 螯合物过敏或 MRI 的绝对禁忌症，例如不相容的心脏刺激器）*根据当地惯例，建议在卡培他滨的情况下对受试者进行 DPD 缺陷测试适用于法国的排除标准根据《公共卫生法典》第 L.1121-6 条，仅适用于弱势群体；根据《公共卫生法典》第 L.1121-8 条，受法律保护或无法表达同意的成年人

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：非随机化
介入模型：并行分配
屏蔽：无（打开标签）

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂	干预/治疗
实验性的：HER2 转移性乳腺癌因既往 CNS 事件接受过局部预处理且目前进展根据研究者的选择，符合条件的受试者将接受来那替尼与卡培他滨或 T-DM1 或紫杉醇或长春瑞滨的联合治疗。可以根据研究者的选择将曲妥珠单抗添加到除 T-DM1 之外的那些方案中。在筛选和研究治疗期间（每 9 周一次），应进行脑部 MRI 和通过胸部和腹部盆腔 CT 扫描进行的肿瘤评估。此外，在筛选和研究治疗期间的每个周期，受试者必须填写生活质量问卷：EORTC 核心问卷 (QLQ-C30) 和大脑模块 (QLQ-BN20)。	药品：来那替尼根据研究者的选择，所有队列中符合条件的受试者将接受： Neratinib，以 240 mg 的剂量连续给药，每天口服一次，并结合：卡培他滨，以 750 mg/m2 的剂量连续给药，口服，每天两次（=每日剂量 1500 mg/m2）从 D1 到 D14（21 天周期）（首选方案）或长春瑞滨，I.V. D1 和 D8（21 天周期）25 mg/m2 或紫杉醇，I.V. D1、D8 和 D15 80 mg/m2（21 天周期）重要说明：可以将曲妥珠单抗与负荷剂量 8 mg/kg IV 结合，然后 6 mg/kg Q3W IV 或 SC 600 mg Q3W 与其中之一结合以上治疗由研究者自行决定或 Neratinib，以 160 mg 的剂量连续给药，口服，每天一次，结合： T-DM1, I.V. D1 3.6mg/m2（21 天周期）（首选）
实验性的：HER2阳性转移性乳腺癌初诊脑转移患者根据研究者的选择，符合条件的受试者将接受来那替尼与卡培他滨或 T-DM1 或紫杉醇或长春瑞滨的联合治疗。可以根据研究者的选择将曲妥珠单抗添加到除 T-DM1 之外的那些方案中。在筛选和研究治疗期间（每 9 周一次），应进行脑部 MRI 和通过胸部和腹部盆腔 CT 扫描进行的肿瘤评估。此外，在筛选和研究治疗期间的每个周期，受试者必须填写生活质量问卷：EORTC 核心问卷 (QLQ-C30) 和大脑模块 (QLQ-BN20)。	药品：来那替尼根据研究者的选择，所有队列中符合条件的受试者将接受： Neratinib，以 240 mg 的剂量连续给药，每天口服一次，并结合：卡培他滨，以 750 mg/m2 的剂量连续给药，口服，每天两次（=每日剂量 1500 mg/m2）从 D1 到 D14（21 天周期）（首选方案）或长春瑞滨，I.V. D1 和 D8（21 天周期）25 mg/m2 或紫杉醇，I.V. D1、D8 和 D15 80 mg/m2（21 天周期）重要说明：可以将曲妥珠单抗与负荷剂量 8 mg/kg IV 结合，然后 6 mg/kg Q3W IV 或 SC 600 mg Q3W 与其中之一结合以上治疗由研究者自行决定或 Neratinib，以 160 mg 的剂量连续给药，口服，每天一次，结合： T-DM1, I.V. D1 3.6mg/m2（21 天周期）（首选）
实验性的：HER2阳性转移性乳腺癌伴软脑膜癌病患者根据研究者的选择，符合条件的受试者将接受来那替尼与卡培他滨或 T-DM1 或紫杉醇或长春瑞滨的联合治疗。可以根据研究者的选择将曲妥珠单抗添加到除 T-DM1 之外的那些方案中。在筛选和研究治疗期间（每 9 周一次），应进行对比增强神经轴脑和脊柱 MRI 以及通过胸部和腹盆腔 CT 扫描进行的肿瘤评估。还应进行 CSF 细胞学评估。此外，在筛选和研究治疗期间的每个周期，受试者必须填写生活质量问卷：EORTC 核心问卷 (QLQ-C30) 和大脑模块 (QLQ-BN20)。	药品：来那替尼根据研究者的选择，所有队列中符合条件的受试者将接受： Neratinib，以 240 mg 的剂量连续给药，每天口服一次，并结合：卡培他滨，以 750 mg/m2 的剂量连续给药，口服，每天两次（=每日剂量 1500 mg/m2）从 D1 到 D14（21 天周期）（首选方案）或长春瑞滨，I.V. D1 和 D8（21 天周期）25 mg/m2 或紫杉醇，I.V. D1、D8 和 D15 80 mg/m2（21 天周期）重要说明：可以将曲妥珠单抗与负荷剂量 8 mg/kg IV 结合，然后 6 mg/kg Q3W IV 或 SC 600 mg Q3W 与其中之一结合以上治疗由研究者自行决定或 Neratinib，以 160 mg 的剂量连续给药，口服，每天一次，结合： T-DM1, I.V. D1 3.6mg/m2（21 天周期）（首选）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
对于队列 1：neratinib 与研究者选择的全身治疗相结合，预防 HER2 乳腺癌中已知和已治疗脑转移的下一次 CNS 事件的疗效大体时间：从入组之日到随后记录的 CNS 事件之日，评估长达 6 个月	将根据 RANO-BM 标准计算后续 CNS 事件发生的时间 (T2) 与局部治疗的当前 CNS 事件和先前 CNS 事件 (T1) 之间的时间 (T2/T1) 的比率，从而评估疗效。随后的 CNS 事件被定义为已知和已治疗脑损伤的进展以及新脑损伤的发展，如使用 RANO-BM 标准在磁共振成像 (MRI) 上评估的那样。对于 T1 和 T2，后续 CNS 事件的时间定义为从一个 CNS 事件的治疗开始到下一个 CNS 事件发生的时间	从入组之日到随后记录的 CNS 事件之日，评估长达 6 个月
对于队列 2：neratinib 与研究者选择的全身治疗相结合对先前未治疗的 HER2 转移性乳腺癌脑转移的疗效大体时间：从入组之日到第一次记录的 CNS 事件之日，评估长达 6 个月	根据 RANO-BM 标准，在没有进行性 CNS 外疾病的情况下（根据 RECIST 1.1），将通过计算具有客观 CNS 反应的受试者比例来评估疗效。	从入组之日到第一次记录的 CNS 事件之日，评估长达 6 个月
对于队列 3：neratinib 与研究者选择的全身治疗联合治疗 HER2 转移性乳腺癌 LM 疾病的疗效大体时间：从入组之日到首次记录到软脑膜进展之日或因任何原因死亡之日，以先到者为准，评估长达 6 个月	将通过测量 CNS 无进展生存期来评估疗效，定义为在没有进行性 CNS 外疾病（根据 RECIST 1.1）的情况下，治疗开始与首次软脑膜进展日期（根据临床神经学或影像学标准定义）之间的时间) 或死亡日期（因任何原因死亡），以先发生者为准。	从入组之日到首次记录到软脑膜进展之日或因任何原因死亡之日，以先到者为准，评估长达 6 个月

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
根据研究者选择的来那替尼联合全身治疗对脑转移的疗效大体时间：从入组日期到下一次有记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准，评估长达 6 个月	根据 RECIST 1.1 发生新的脑转移	从入组日期到下一次有记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准，评估长达 6 个月
仅针对队列 2：评估首次 CNS 局部治疗的时间大体时间：从入组之日到第一次记录的 CNS 事件之日，评估长达 6 个月	首次中枢神经系统局部治疗时间的测定	从入组之日到第一次记录的 CNS 事件之日，评估长达 6 个月
Neratinib 在延迟已知脑转移的 HER2 乳腺癌（针对先前未接受过 WBRT 的受试者）中进行全脑放疗 (WBRT) 的时间方面的疗效大体时间：从入组日期到下一次有记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准，评估长达 6 个月	全脑放疗（WBRT）时间测定	从入组日期到下一次有记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准，评估长达 6 个月
来那替尼的安全性大体时间：评估长达 6 个月	不良事件的评估	评估长达 6 个月
总生存期 (OS) 的评估大体时间：长达 2 年	总体生存人数的测量	长达 2 年
脑、全身和双功能功效大体时间：通过学习完成，最长 2 年	根据 RANO-BM 标准和 RECIST 1.1 测量临床获益 (CB)	通过学习完成，最长 2 年
脑、全身和双功能功效大体时间：通过学习完成，最长 2 年	客观缓解率 (ORR) 的测量 - 包括根据 RANO-BM 标准和 RECIST 1.1 的颅内 ORR	通过学习完成，最长 2 年
脑、全身和双功能功效大体时间：通过学习完成，最长 2 年	根据 RANO-BM 标准和 RECIST 1.1 的最佳反应测量 (BR)	通过学习完成，最长 2 年
脑、全身和双功能功效大体时间：通过学习完成，最长 2 年	根据 RANO-BM 标准和 RECIST 1.1 测量 CNS 无进展生存期	通过学习完成，最长 2 年
脑、全身和双功能功效大体时间：通过学习完成，最长 2 年	Extra CNS 无进展生存期的测定。 CNS 外病变的评估将使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版。	通过学习完成，最长 2 年
脑、全身和双功能功效大体时间：通过学习完成，最长 2 年	根据 RANO-BM 标准和 RECIST 1.1 测量总体无进展生存期 (PFS)	通过学习完成，最长 2 年
脑、全身和双功能功效大体时间：通过学习完成，最长 2 年	根据 RANO-BM 标准和 RECIST 1.1 测量反应持续时间 (DoR)	通过学习完成，最长 2 年
脑、全身和双功能功效大体时间：通过学习完成，最长 2 年	根据 RANO-BM 标准和 RECIST 1.1 测量临床获益持续时间 (DCB)	通过学习完成，最长 2 年
生活质量评估大体时间：评估长达 6 个月	生活质量问卷“EORTC QLQ-C30”分析	评估长达 6 个月
生活质量评估大体时间：评估长达 6 个月	生活质量问卷“大脑模块QLQ-BN20”分析	评估长达 6 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Jules Bordet Institute

调查人员

学习椅：Nuria Kotecki, MD、Jules Bordet Institute

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年11月24日

初级完成 (实际的)

2021年11月24日

研究完成 (实际的)

2021年11月24日

研究注册日期

首次提交

2021年3月30日

首先提交符合 QC 标准的

2021年4月19日

首次发布 (实际的)

2021年4月23日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年3月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年2月28日

最后验证

2021年6月1日

参与者组/臂	干预/治疗
实验性的：HER2 转移性乳腺癌因既往 CNS 事件接受过局部预处理且目前进展根据研究者的选择，符合条件的受试者将接受来那替尼与卡培他滨或 T-DM1 或紫杉醇或长春瑞滨的联合治疗。可以根据研究者的选择将曲妥珠单抗添加到除 T-DM1 之外的那些方案中。在筛选和研究治疗期间（每 9 周一次），应进行脑部 MRI 和通过胸部和腹部盆腔 CT 扫描进行的肿瘤评估。此外，在筛选和研究治疗期间的每个周期，受试者必须填写生活质量问卷：EORTC 核心问卷 (QLQ-C30) 和大脑模块 (QLQ-BN20)。	药品：来那替尼根据研究者的选择，所有队列中符合条件的受试者将接受： Neratinib，以 240 mg 的剂量连续给药，每天口服一次，并结合：卡培他滨，以 750 mg/m2 的剂量连续给药，口服，每天两次（=每日剂量 1500 mg/m2）从 D1 到 D14（21 天周期）（首选方案）或长春瑞滨，I.V. D1 和 D8（21 天周期）25 mg/m2 或紫杉醇，I.V. D1、D8 和 D15 80 mg/m2（21 天周期）重要说明：可以将曲妥珠单抗与负荷剂量 8 mg/kg IV 结合，然后 6 mg/kg Q3W IV 或 SC 600 mg Q3W 与其中之一结合以上治疗由研究者自行决定或 Neratinib，以 160 mg 的剂量连续给药，口服，每天一次，结合： T-DM1, I.V. D1 3.6mg/m2（21 天周期）（首选）
实验性的：HER2阳性转移性乳腺癌初诊脑转移患者根据研究者的选择，符合条件的受试者将接受来那替尼与卡培他滨或 T-DM1 或紫杉醇或长春瑞滨的联合治疗。可以根据研究者的选择将曲妥珠单抗添加到除 T-DM1 之外的那些方案中。在筛选和研究治疗期间（每 9 周一次），应进行脑部 MRI 和通过胸部和腹部盆腔 CT 扫描进行的肿瘤评估。此外，在筛选和研究治疗期间的每个周期，受试者必须填写生活质量问卷：EORTC 核心问卷 (QLQ-C30) 和大脑模块 (QLQ-BN20)。	药品：来那替尼根据研究者的选择，所有队列中符合条件的受试者将接受： Neratinib，以 240 mg 的剂量连续给药，每天口服一次，并结合：卡培他滨，以 750 mg/m2 的剂量连续给药，口服，每天两次（=每日剂量 1500 mg/m2）从 D1 到 D14（21 天周期）（首选方案）或长春瑞滨，I.V. D1 和 D8（21 天周期）25 mg/m2 或紫杉醇，I.V. D1、D8 和 D15 80 mg/m2（21 天周期）重要说明：可以将曲妥珠单抗与负荷剂量 8 mg/kg IV 结合，然后 6 mg/kg Q3W IV 或 SC 600 mg Q3W 与其中之一结合以上治疗由研究者自行决定或 Neratinib，以 160 mg 的剂量连续给药，口服，每天一次，结合： T-DM1, I.V. D1 3.6mg/m2（21 天周期）（首选）
实验性的：HER2阳性转移性乳腺癌伴软脑膜癌病患者根据研究者的选择，符合条件的受试者将接受来那替尼与卡培他滨或 T-DM1 或紫杉醇或长春瑞滨的联合治疗。可以根据研究者的选择将曲妥珠单抗添加到除 T-DM1 之外的那些方案中。在筛选和研究治疗期间（每 9 周一次），应进行对比增强神经轴脑和脊柱 MRI 以及通过胸部和腹盆腔 CT 扫描进行的肿瘤评估。还应进行 CSF 细胞学评估。此外，在筛选和研究治疗期间的每个周期，受试者必须填写生活质量问卷：EORTC 核心问卷 (QLQ-C30) 和大脑模块 (QLQ-BN20)。	药品：来那替尼根据研究者的选择，所有队列中符合条件的受试者将接受： Neratinib，以 240 mg 的剂量连续给药，每天口服一次，并结合：卡培他滨，以 750 mg/m2 的剂量连续给药，口服，每天两次（=每日剂量 1500 mg/m2）从 D1 到 D14（21 天周期）（首选方案）或长春瑞滨，I.V. D1 和 D8（21 天周期）25 mg/m2 或紫杉醇，I.V. D1、D8 和 D15 80 mg/m2（21 天周期）重要说明：可以将曲妥珠单抗与负荷剂量 8 mg/kg IV 结合，然后 6 mg/kg Q3W IV 或 SC 600 mg Q3W 与其中之一结合以上治疗由研究者自行决定或 Neratinib，以 160 mg 的剂量连续给药，口服，每天一次，结合： T-DM1, I.V. D1 3.6mg/m2（21 天周期）（首选）

Neratinib 治疗和预防晚期 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者后续 CNS 事件的评价 (NeraBrain)

一项评估 Neratinib 治疗和预防晚期 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者后续 CNS 事件的开放标签 II 期研究

研究概览

地位

条件

干预/治疗

研究类型

阶段

参与标准

资格标准

适合学习的年龄

接受健康志愿者

有资格学习的性别

描述

学习计划

研究是如何设计的？

设计细节

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂

干预/治疗

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量

措施说明

大体时间

次要结果测量

结果测量

措施说明

大体时间

合作者和调查者

赞助

调查人员

研究记录日期

研究主要日期

学习开始 (实际的)

初级完成 (实际的)

研究完成 (实际的)

研究注册日期

首次提交

首先提交符合 QC 标准的

首次发布 (实际的)

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

上次提交的符合 QC 标准的更新

最后验证

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

研究美国 FDA 监管的设备产品

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赞助者和合作者

医疗条件

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条件

罕见疾病

药物干预

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赞助者/合作者

地点