药物性急性间质性肾炎的致病药物鉴定 (IDENIAM)

急性间质性肾炎 (AIN) 是一种疾病分类学实体，其特征在于肾间质中存在炎症浸润和水肿，导致急性肾功能衰竭。 在一些研究中，AIN 占所有肾活检的 1-3%，占急性肾功能衰竭诊断的 20%。 AIN 有几种病因：药物诱导 (DAIN)、免疫、感染和特发性。 在一项北美单中心回顾性研究中，1993 年至 2001 年间，133 名经组织学证实为 AIN 的患者最常见的原因是药物引起的 (70%)。 涉案药物主要为抗生素（49%）、质子泵抑制剂（14%）和非甾体抗炎药（11%）。 超过 250 种药物可引起 DAIN，并且已确定任何药物都可能导致 DAIN。

DAIN 的临床表现是非特异性和可变的，具体取决于所涉及的药物类别。 它通常发生在引入致病药物后 7 至 10 天，但这种延迟可能是使用某些抗生素的一天或使用非甾体抗炎药或质子泵抑制剂的几个月。 唯一一致的表现是急性或亚急性肾功能衰竭，40% 的病例需要肾外净化。 在临床上，患者可能没有症状或出现特定的临床表现，例如关节痛 (45%)、发热 (36%) 和皮疹 (22%)。 生物检查系统地显示肌酐水平升高，以及不同程度的嗜酸性粒细胞增多 (35%)、显微血尿 (67%)、白细胞尿 (82%) 和非肾病性蛋白尿 (93%)。 发烧、皮疹和嗜酸性粒细胞增多的经典三联征高度提示 DAIN 和 IV 型超敏反应，但仅出现在 10-15% 的病例中。 因此，在存在与近期药物暴露相关的无法解释的急性肾功能衰竭时，应系统地唤起 DAIN 的诊断。

DAIN 的病理生理学仍然知之甚少。 这将涉及药物过敏反应。 这种病理生理学假设是基于以下几个观察结果：

(1) DAIN 是一种特异质和非剂量依赖性病理， (2) 炎症浸润中嗜酸性粒细胞的存在很常见 (3) 可能伴有全身超敏反应（皮疹、肝损伤、嗜酸性粒细胞增多）， (4)从开始接触药物到出现急性肾功能衰竭通常有7-10天的间隔。 T 细胞在其中起核心作用的迟发性超敏反应（Gell 和 Combs IV 型）是 DAIN 病理生理学中的当前假说。 此外，T 淋巴细胞在间质炎性浸润中占优势，在大多数情况下直接免疫荧光中没有免疫球蛋白和补体沉积，这也支持由 T 淋巴细胞介导的 IV 型迟发型超敏反应。

肾脏是迟发性超敏反应的靶器官，主要原因有两个。 首先，肾脏中的血流量很高，潜在的抗原在这里被过滤、分泌、代谢和/或浓缩。 另一方面，肾脏在大多数药物的排泄中起着核心作用。 这 2 种机制解释了由于肾实质暴露于来自药物及其代谢物的多种抗原，肾脏对迟发性超敏反应的特殊易感性。

DAIN 的诊断和治疗管理目前尚未编纂。 它首先基于对致病药物的鉴定。 停用致病药物及其明确的禁忌症是必不可少的。 如果继续或重新引入致病药物，DAIN 患者发生严重超敏反应事件的风险很高，可导致终末期肾病和死亡。 精确识别致病药物仍然是一个真正的挑战，因为在大多数情况下怀疑有几种药物（通常是服用多种药物的老年患者）。 然而，为了通过避免过敏原来阻止过敏过程，并在生命中反指示致病药物以避免重新引入，这种识别是必不可少的，这会使患者暴露于潜在致命的严重超敏反应。 DAIN 患者的多种药物治疗导致大约 30% 的病例停用和禁忌几种药物，有可能对病理或合并症的管理产生负面影响。

已经开发了体外变态反应学试验来鉴定与 IV 型迟发型超敏反应相关的免疫变态反应药物毒血症中的致病药物。 这主要是淋巴细胞转化试验 (LTT)，与对照相比，它可以量化暴露于过敏原后的淋巴细胞增殖。 LTT 的优点是能够在远离过敏发作的地方进行，因为对过敏原药物特异的记忆 T 细胞持续存在，据报道，例如在严重毒血症发作后长达 12 年。 ELISpot 也是一种基于 ELISA 型酶联免疫吸附测定的体外测试，可测量暴露于过敏原的 T 淋巴细胞中细胞因子分泌细胞（干扰素γ、IL-4、IL-5）的数量。 最后，CD154 表达的测量，一种在活化的 CD4+ T 淋巴细胞膜表面早期表达的标志物，也可以提供有关过敏原诱导的淋巴细胞活化的有趣信息。 在 DAIN 期间用于鉴定致病药物的体外试验的敏感性尚不清楚。 一些出版物强调了体外试验的价值，以确定几种治疗方法中的致病药物。 在 DAIN 通过体外试验鉴定药物的罕见观察中，这些是在首次发作后长达 12 年的几周内进行的。 体外测试具有双重优势，即在患者随访期间对简单的静脉样本进行测试，无需专门的过敏学咨询，并且不存在与血液相关的任何其他风险（特别是没有复发风险）样本。