Identificatie van het veroorzakende geneesmiddel bij door geneesmiddelen geïnduceerde acute interstitiële nefritis (IDENIAM)

Acute interstitiële nefritis (AIN) is een nosologische entiteit die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een inflammatoir infiltraat en oedeem in het nierinterstitium dat verantwoordelijk is voor acuut nierfalen. AIN vertegenwoordigt 1-3% van alle nierbiopten in sommige onderzoeken en tot 20% van de diagnose bij acuut nierfalen. Er zijn verschillende etiologieën van AIN: door geneesmiddelen geïnduceerd (DAIN), immunologisch, infectieus en idiopathisch. In een Noord-Amerikaans retrospectief onderzoek in één centrum van 133 patiënten met histologisch bewezen AIN tussen 1993 en 2001, was de meest voorkomende oorzaak geneesmiddelgeïnduceerd (70%). De betrokken medicijnen waren voornamelijk antibiotica (49%), protonpompremmers (14%) en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (11%). Meer dan 250 medicijnen kunnen DAIN veroorzaken en het staat vast dat elk medicijn verantwoordelijk kan zijn voor DAIN.

De klinische presentatie van DAIN is aspecifiek en variabel, afhankelijk van de betrokken geneesmiddelklasse. Het treedt meestal 7 tot 10 dagen na de introductie van het veroorzakende geneesmiddel op, maar deze vertraging kan een dag zijn met sommige antibiotica of enkele maanden met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of protonpompremmers. De enige consistente manifestatie is acuut of subacuut nierfalen, waarbij in 40% van de gevallen extrarenale epuratie nodig is. Klinisch kunnen patiënten asymptomatisch zijn of aspecifieke klinische verschijnselen vertonen, zoals artralgie (45%), koorts (36%) en huiduitslag (22%). Biologische onderzoeken onthullen systematisch verhoogde creatininespiegels en, in verschillende mate, eosinofilie (35%), microhematurie (67%), leukocyturie (82%) en niet-nefrotische proteïnurie (93%). De klassieke triade van koorts, huiduitslag en eosinofilie is sterk suggestief voor DAIN en type IV overgevoeligheidsreactie, maar is aanwezig in slechts 10-15% van de gevallen. De diagnose DAIN moet daarom systematisch worden gesteld in de aanwezigheid van onverklaard acuut nierfalen geassocieerd met recente blootstelling aan geneesmiddelen.

De pathofysiologie van DAIN blijft slecht begrepen. Het zou een overgevoeligheidsreactie voor medicijnen inhouden. Deze pathofysiologische hypothese is gebaseerd op verschillende observaties:

(1) DAIN is een idiosyncratische en niet-dosisafhankelijke pathologie, (2) de aanwezigheid van eosinofielen in het ontstekingsinfiltraat komt vaak voor (3) het kan gepaard gaan met een systemische overgevoeligheidsreactie (huiduitslag, leverbeschadiging, eosinofilie), (4) er is gewoonlijk een interval van 7-10 dagen tussen het begin van de blootstelling aan het geneesmiddel en het begin van acuut nierfalen. Vertraagde overgevoeligheid (Gell en Combs type IV) waarin T-cellen een centrale rol spelen, is de huidige hypothese in de pathofysiologie van DAIN. Bovendien pleiten het overwicht van T-lymfocyten in het interstitiële inflammatoire infiltraat, de afwezigheid van immunoglobuline en complementafzettingen in directe immunofluorescentie in de meeste gevallen ook voor een vertraagde overgevoeligheid van type IV gemedieerd door T-lymfocyten.

De nier is om twee belangrijke redenen een doelorgaan voor vertraagde overgevoeligheid. Ten eerste is er een hoge bloedstroom in de nieren waar potentiële antigenen worden gefilterd, uitgescheiden, gemetaboliseerd en/of geconcentreerd. Aan de andere kant speelt de nier een centrale rol bij de uitscheiding van de meeste geneesmiddelen. Deze 2 mechanismen verklaren de bijzondere gevoeligheid van de nieren voor vertraagde overgevoeligheid als gevolg van de blootstelling van het nierparenchym aan talrijke antigenen van farmacologische agentia en hun metabolieten.

Het diagnostisch en therapeutisch management van DAIN is momenteel niet gecodificeerd. Het is in de eerste plaats gebaseerd op de identificatie van de oorzakelijke drug. Stopzetting van het veroorzakende geneesmiddel en de definitieve contra-indicatie ervan zijn essentieel. Als het veroorzakende geneesmiddel wordt voortgezet of opnieuw wordt geïntroduceerd, lopen patiënten met DAIN een hoog risico op ernstige overgevoeligheidsgebeurtenissen die kunnen leiden tot terminale nierziekte en overlijden. De precieze identificatie van de veroorzakende drug blijft een echte uitdaging, aangezien in de meeste gevallen meerdere drugs worden vermoed (vaak oudere patiënten met polymedicatie). Deze identificatie is echter essentieel om het allergische proces te stoppen door het allergeen te vermijden en om het oorzakelijke medicijn levenslang tegen te wijzen om herintroductie te voorkomen, wat de patiënt zou blootstellen aan een potentieel dodelijke ernstige overgevoeligheidsreactie. Polymedicatie bij patiënten met DAIN leidt in ongeveer 30% van de gevallen tot stopzetting en contra-indicatie van verschillende geneesmiddelen, met het risico een negatieve invloed te hebben op de behandeling van pathologieën of comorbiditeiten.

Er zijn in-vitro-allergologische tests ontwikkeld om het oorzakelijke geneesmiddel te identificeren bij immuno-allergische geneesmiddeltoxidermie gerelateerd aan type IV vertraagde overgevoeligheid. Dit is voornamelijk de lymfocyttransformatietest (LTT), die de proliferatie van lymfocyten kwantificeert na blootstelling aan het allergeen in vergelijking met een controle. De LTT heeft het voordeel dat hij kan worden uitgevoerd op een afstand van de allergische episode vanwege de persistentie van geheugen-T-cellen die specifiek zijn voor het allergene geneesmiddel, bijvoorbeeld gerapporteerd tot 12 jaar na een episode van ernstige toxidermia. De ELISpot is ook een in-vitrotest die is gebaseerd op een ELISA-type enzymgekoppelde immunosorbenttest die het aantal cytokine-uitscheidende cellen (interferon-gamma, IL-4, IL-5) meet onder T-lymfocyten die zijn blootgesteld aan allergenen. Ten slotte kan de meting van CD154-expressie, een merker die vroeg op het membraanoppervlak van geactiveerde CD4+ T-lymfocyten tot expressie wordt gebracht, ook interessante informatie opleveren over de activering van lymfocyten veroorzaakt door een allergeen. De gevoeligheid van in-vitrotesten voor de identificatie van het veroorzakende geneesmiddel tijdens DAIN is niet bekend. Verschillende publicaties benadrukken de waarde van in-vitrotesten om de causale drug tussen verschillende behandelingen te identificeren. In de zeldzame waarnemingen van DAIN met identificatie van het geneesmiddel door in-vitrotesten, werden deze uitgevoerd in de weken tot 12 jaar na de eerste episode. In-vitrotesten hebben het dubbele voordeel dat ze worden uitgevoerd op een eenvoudig veneus monster tijdens de follow-up van patiënten zonder dat er een gespecialiseerd allergologisch consult nodig is, en ze houden geen ander risico in (met name geen risico op recidief) dan dat van een bloedonderzoek. steekproef.