Identifikation af det forårsagende lægemiddel ved lægemiddelinduceret akut interstitiel nefritis (IDENIAM)

Akut interstitiel nefritis (AIN) er en nosologisk enhed karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​et inflammatorisk infiltrat og ødem i det renale interstitium, der er ansvarlig for akut nyresvigt. AIN repræsenterer 1-3 % af alle nyrebiopsier i nogle undersøgelser og op til 20 % af diagnosen ved akut nyresvigt. Der er flere ætiologier af AIN: lægemiddel-induceret (DAIN), immunologisk, infektiøs og idiopatisk. I en nordamerikansk retrospektiv enkeltcenterundersøgelse af 133 patienter med histologisk påvist AIN mellem 1993 og 2001 var den mest almindelige årsag lægemiddelinduceret (70%). De involverede lægemidler var hovedsageligt antibiotika (49 %), protonpumpehæmmere (14 %) og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (11 %). Mere end 250 lægemidler kan forårsage DAIN, og det er fastslået, at ethvert lægemiddel kan være ansvarlig for DAIN.

Den kliniske præsentation af DAIN er aspecifik og variabel afhængig af den involverede lægemiddelklasse. Det sker normalt 7 til 10 dage efter introduktionen af ​​det forårsagende lægemiddel, men denne forsinkelse kan være en dag med nogle antibiotika eller flere måneder med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller protonpumpehæmmere. Den eneste konsistente manifestation er akut eller subakut nyresvigt, der kræver ekstrarenal epuration i 40% af tilfældene. Klinisk kan patienter være asymptomatiske eller have aspecifikke kliniske manifestationer såsom artralgier (45 %), feber (36 %) og hududslæt (22 %). Biologiske undersøgelser afslører systematisk forhøjede kreatininniveauer og i varierende grad eosinofili (35 %), mikrohæmaturi (67 %), leukocyturi (82 %) og ikke-nefrotisk proteinuri (93 %). Den klassiske triade af feber, udslæt og eosinofili tyder stærkt på DAIN og type IV overfølsomhedsreaktion, men er kun til stede i 10-15% af tilfældene. Diagnosen DAIN bør derfor systematisk fremkaldes i nærvær af uforklaret akut nyresvigt forbundet med nylig lægemiddeleksponering.

Patofysiologien af ​​DAIN er stadig dårligt forstået. Det ville involvere en lægemiddeloverfølsomhedsreaktion. Denne patofysiologiske hypotese er baseret på flere observationer:

(1) DAIN er en idiosynkratisk og ikke-dosisafhængig patologi, (2) tilstedeværelsen af ​​eosinofiler i det inflammatoriske infiltrat er hyppig (3) det kan være ledsaget af en systemisk overfølsomhedsreaktion (hududslæt, leverskade, eosinofili), (4) der er sædvanligvis et 7-10 dages interval mellem indtræden af ​​lægemiddeleksponering og indtræden af ​​akut nyresvigt. Forsinket overfølsomhed (Gell og Combs type IV), hvor T-celler spiller en central rolle, er den nuværende hypotese i patofysiologien af ​​DAIN. Desuden taler overvægten af ​​T-lymfocytter i det interstitielle inflammatoriske infiltrat, fraværet af immunoglobulin- og komplementaflejringer i direkte immunfluorescens i de fleste tilfælde også til fordel for en forsinket overfølsomhed af type IV medieret af T-lymfocytter.

Nyren er et målorgan for forsinket overfølsomhed af 2 hovedårsager. For det første er blodgennemstrømningen høj i nyrerne, hvor potentielle antigener filtreres, udskilles, metaboliseres og/eller koncentreres. På den anden side spiller nyren en central rolle i udskillelsen af ​​de fleste stoffer. Disse 2 mekanismer forklarer nyrernes særlige modtagelighed for forsinket overfølsomhed på grund af udsættelse af nyreparenkymet for adskillige antigener fra farmakologiske midler og deres metabolitter.

Den diagnostiske og terapeutiske behandling af DAIN er i øjeblikket ikke kodificeret. Det er først og fremmest baseret på identifikation af årsagslægemidlet. Seponering af det forårsagende lægemiddel og dets definitive kontraindikation er afgørende. Hvis det forårsagende lægemiddel fortsættes eller genindføres, er patienter med DAIN i høj risiko for alvorlige overfølsomhedshændelser, der kan føre til nyresygdom i slutstadiet og død. Den præcise identifikation af det forårsagende lægemiddel er stadig en reel udfordring, da der i de fleste tilfælde er mistanke om flere lægemidler (ofte ældre patienter med polymedicin). Denne identifikation er dog væsentlig for at stoppe den allergiske proces ved at undgå allergenet og for at modvirke det kausale lægemiddel for livet for at undgå genintroduktion, som ville udsætte patienten for en potentielt dødelig alvorlig overfølsomhedsreaktion. Polymedicinering hos patienter med DAIN fører i omkring 30 % af tilfældene til seponering og kontraindikation af flere lægemidler, med risiko for at have en negativ indvirkning på håndteringen af ​​patologier eller følgesygdomme.

In vitro allergologiske test er blevet udviklet til at identificere årsagslægemidlet i immunallergisk lægemiddeltoxidermi relateret til type IV forsinket overfølsomhed. Dette er primært lymfocyttransformationstesten (LTT), som kvantificerer lymfocytproliferation efter eksponering for allergenet i sammenligning med en kontrol. LTT har den fordel, at den kan udføres i en afstand fra den allergiske episode på grund af persistensen af ​​hukommelses-T-celler, der er specifikke for det allergifremkaldende lægemiddel, rapporteret f.eks. op til 12 år efter en episode med alvorlig toxidermi. ELISpot er også en in vitro-test baseret på en ELISA-type enzym-koblet immunosorbent assay, der måler antallet af cytokin-udskillende celler (interferon gamma, IL-4, IL-5) blandt T-lymfocytter udsat for allergener. Endelig kan målingen af ​​CD154-ekspression, en markør udtrykt tidligt på membranoverfladen af ​​aktiverede CD4+ T-lymfocytter, også give interessant information om lymfocytaktivering induceret af et allergen. Følsomheden af ​​in vitro-tests til identifikation af det forårsagende lægemiddel under DAIN kendes ikke. Adskillige publikationer understreger værdien af ​​in vitro-tests for at identificere årsagsmedicinen blandt flere behandlinger. I de sjældne observationer af DAIN med identifikation af lægemidlet ved in vitro-tests blev disse udført i ugerne op til 12 år efter den første episode. In vitro-tests har den dobbelte fordel, at de udføres på en simpel venøs prøve under opfølgning af patienter uden behov for en specialiseret allergikonsultation og udgør ikke nogen anden risiko (navnlig ingen risiko for tilbagefald) end den, der er forbundet med et blod prøve.