Identyfikacja leku sprawczego w ostrym śródmiąższowym zapaleniu nerek wywołanym lekami (IDENIAM)

Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek (AIN) jest jednostką chorobową charakteryzującą się obecnością nacieku zapalnego i obrzęku w śródmiąższu nerki odpowiedzialnym za ostrą niewydolność nerek. W niektórych badaniach AIN stanowi 1-3% wszystkich biopsji nerki i do 20% rozpoznań ostrej niewydolności nerek. Istnieje kilka etiologii AIN: polekowa (DAIN), immunologiczna, zakaźna i idiopatyczna. W północnoamerykańskim, jednoośrodkowym, retrospektywnym badaniu obejmującym 133 pacjentów z potwierdzonym histologicznie AIN w latach 1993-2001, najczęstszą przyczyną było polekowanie (70%). Leki, których dotyczyły, to głównie antybiotyki (49%), inhibitory pompy protonowej (14%) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (11%). Ponad 250 leków może powodować DAIN i ustalono, że każdy lek może być odpowiedzialny za DAIN.

Obraz kliniczny DAIN jest niespecyficzny i zmienny w zależności od stosowanej klasy leków. Zwykle występuje po 7 do 10 dniach od wprowadzenia leku sprawczego, ale opóźnienie to może wynosić jeden dzień w przypadku niektórych antybiotyków lub kilka miesięcy w przypadku niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub inhibitorów pompy protonowej. Jedynym stałym objawem jest ostra lub podostra niewydolność nerek, wymagająca w 40% przypadków wysięku pozanerkowego. Klinicznie pacjenci mogą być bezobjawowi lub wykazywać nietypowe objawy kliniczne, takie jak bóle stawów (45%), gorączka (36%) i wysypka skórna (22%). W badaniach biologicznych systematycznie stwierdza się podwyższone stężenie kreatyniny oraz w różnym stopniu eozynofilię (35%), mikrohematurię (67%), leukocyturię (82%) i białkomocz nienerczycowy (93%). Klasyczna triada obejmująca gorączkę, wysypkę i eozynofilię silnie sugeruje DAIN i reakcję nadwrażliwości typu IV, ale występuje tylko w 10-15% przypadków. Rozpoznanie DAIN należy zatem systematycznie stawiać w przypadku niewyjaśnionej ostrej niewydolności nerek związanej z niedawną ekspozycją na lek.

Patofizjologia DAIN pozostaje słabo poznana. Wiązałoby się to z reakcją nadwrażliwości na lek. Ta patofizjologiczna hipoteza opiera się na kilku obserwacjach:

(1) DAIN jest patologią idiosynkratyczną i niezależną od dawki, (2) częsta jest obecność eozynofili w nacieku zapalnym, (3) może jej towarzyszyć ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości (wysypka skórna, uszkodzenie wątroby, eozynofilia), (4) między początkiem ekspozycji na lek a wystąpieniem ostrej niewydolności nerek zwykle upływa 7-10 dni. Opóźniona nadwrażliwość (Gell i Combs typu IV), w której główną rolę odgrywają limfocyty T, jest obecną hipotezą w patofizjologii DAIN. Ponadto przewaga limfocytów T w śródmiąższowym nacieku zapalnym, brak złogów immunoglobulin i dopełniacza w większości przypadków w immunofluorescencji bezpośredniej również przemawia za opóźnioną nadwrażliwością typu IV, w której pośredniczą limfocyty T.

Nerki są narządem docelowym dla opóźnionej nadwrażliwości z dwóch głównych powodów. Po pierwsze, przepływ krwi jest wysoki w nerkach, gdzie potencjalne antygeny są filtrowane, wydzielane, metabolizowane i/lub koncentrowane. Z drugiej strony nerki odgrywają kluczową rolę w wydalaniu większości leków. Te 2 mechanizmy wyjaśniają szczególną podatność nerek na opóźnioną nadwrażliwość spowodowaną ekspozycją miąższu nerki na liczne antygeny ze środków farmakologicznych i ich metabolitów.

Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne DAIN nie jest obecnie skodyfikowane. Polega ona przede wszystkim na identyfikacji leku przyczynowego. Konieczne jest odstawienie leku sprawczego i jego definitywne przeciwwskazanie. Jeśli lek sprawczy jest kontynuowany lub ponownie wprowadzany, pacjenci z DAIN są narażeni na wysokie ryzyko ciężkich zdarzeń nadwrażliwości, które mogą prowadzić do schyłkowej niewydolności nerek i śmierci. Dokładna identyfikacja leku sprawczego nadal pozostaje prawdziwym wyzwaniem, ponieważ w większości przypadków podejrzewanych jest kilka leków (często pacjenci w podeszłym wieku z wielolekowością). Jednak ta identyfikacja jest niezbędna do zatrzymania procesu alergicznego poprzez unikanie alergenu i dożywotniego przeciwwskazania do leku przyczynowego w celu uniknięcia ponownego wprowadzenia, które naraziłoby pacjenta na potencjalnie śmiertelną ciężką reakcję nadwrażliwości. Polimedykacja u pacjentów z DAIN prowadzi w około 30% przypadków do odstawienia i przeciwwskazań do stosowania kilku leków, co wiąże się z ryzykiem negatywnego wpływu na leczenie patologii lub chorób współistniejących.

Opracowano testy alergologiczne in vitro w celu identyfikacji leku wywołującego immunoalergiczną toksydermię lekową związaną z opóźnioną nadwrażliwością typu IV. Jest to głównie test transformacji limfocytów (LTT), który określa ilościowo proliferację limfocytów po ekspozycji na alergen w porównaniu z kontrolą. LTT ma tę zaletę, że może być wykonane w pewnej odległości od epizodu alergicznego ze względu na utrzymywanie się limfocytów T pamięci specyficznych dla leku uczulającego, zgłaszanych na przykład do 12 lat po epizodzie ciężkiej toksydermii. ELISpot jest również testem in vitro opartym na enzymatycznym teście immunosorpcyjnym typu ELISA, który mierzy liczbę komórek wydzielających cytokiny (interferon gamma, IL-4, IL-5) wśród limfocytów T eksponowanych na alergeny. Wreszcie, pomiar ekspresji CD154, markera wyrażanego wcześnie na powierzchni błony aktywowanych limfocytów T CD4+, również może dostarczyć interesujących informacji na temat aktywacji limfocytów indukowanej przez alergen. Nie jest znana czułość testów in vitro na identyfikację leku sprawczego podczas DAIN. W kilku publikacjach podkreśla się wartość testów in vitro w celu identyfikacji leku przyczynowego spośród kilku terapii. W rzadkich obserwacjach DAIN z identyfikacją leku za pomocą testów in vitro przeprowadzono je w tygodniach do 12 lat po początkowym epizodzie. Testy in vitro mają podwójną zaletę, ponieważ są wykonywane na prostej próbce żylnej podczas obserwacji pacjentów bez konieczności konsultacji specjalistycznej alergologicznej i nie stanowią innego ryzyka (zwłaszcza ryzyka nawrotu) niż to, które wiąże się z badaniem krwi próbka.