A kiváltó gyógyszer azonosítása gyógyszer által kiváltott akut intersticiális nephritisben (IDENIAM)

Az akut interstitialis nephritis (AIN) egy nozológiai entitás, amelyet a vese interstitiumában gyulladásos infiltrátum és ödéma jelenléte jellemez, amely az akut veseelégtelenségért felelős. Az AIN egyes vizsgálatokban az összes vesebiopszia 1-3%-át, akut veseelégtelenség esetén pedig a diagnózisok 20%-át teszi ki. Az AIN-nek számos etiológiája van: gyógyszer-indukált (DAIN), immunológiai, fertőző és idiopátiás. Egy észak-amerikai egyközpontú retrospektív vizsgálatban 133, szövettanilag igazolt AIN-ben szenvedő beteg bevonásával 1993 és 2001 között a leggyakoribb ok a gyógyszer okozta (70%) volt. Az érintett gyógyszerek főként antibiotikumok (49%), protonpumpa-gátlók (14%) és nem szteroid gyulladáscsökkentők (11%) voltak. Több mint 250 gyógyszer okozhat DAIN-t, és megállapították, hogy bármely gyógyszer felelős lehet a DAIN-ért.

A DAIN klinikai megjelenése aspecifikus és változó az érintett gyógyszerosztálytól függően. Általában 7-10 nappal a kiváltó gyógyszer bevezetése után következik be, de ez a késés egy napra nyúlhat bizonyos antibiotikumokkal, vagy több hónapig nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek vagy protonpumpa-gátlók esetén. Az egyetlen következetes megnyilvánulás az akut vagy szubakut veseelégtelenség, amely az esetek 40%-ában extrarenalis epurációt igényel. Klinikailag a betegek tünetmentesek vagy olyan aspecifikus klinikai megnyilvánulásokat mutathatnak, mint az ízületi fájdalom (45%), láz (36%) és bőrkiütés (22%). A biológiai vizsgálatok szisztematikusan emelkedett kreatininszintet, és különböző mértékben eozinofiliát (35%), mikrohematuria (67%), leukocyturia (82%) és nem nefrotikus proteinuria (93%) kimutatását. A láz, kiütés és eozinofília klasszikus hármasa erősen utal a DAIN-re és a IV-es típusú túlérzékenységi reakcióra, de csak az esetek 10-15%-ában van jelen. Ezért a DAIN diagnózisát szisztematikusan fel kell idézni a közelmúltban történt gyógyszerexpozícióhoz kapcsolódó, megmagyarázhatatlan akut veseelégtelenség esetén.

A DAIN patofiziológiája továbbra is kevéssé ismert. Ez gyógyszer-túlérzékenységi reakcióval járna. Ez a patofiziológiai hipotézis több megfigyelésen alapul:

(1) A DAIN idioszinkratikus és nem dózisfüggő patológia, (2) gyakori az eozinofilek jelenléte a gyulladásos infiltrátumban (3) kísérheti szisztémás túlérzékenységi reakció (bőrkiütés, májkárosodás, eozinofília), (4) általában 7-10 nap telik el a gyógyszerexpozíció kezdete és az akut veseelégtelenség kialakulása között. Késleltetett túlérzékenység (Gell és Combs IV típusú), amelyben a T-sejtek központi szerepet játszanak, a jelenlegi hipotézis a DAIN patofiziológiájában. Ezenkívül a T-limfociták túlsúlya az intersticiális gyulladásos infiltrátumban, az immunglobulin és a komplement lerakódások hiánya a közvetlen immunfluoreszcenciában az esetek többségében szintén a T-limfociták által közvetített IV-es típusú késleltetett túlérzékenység mellett szól.

A vese két fő okból a késleltetett túlérzékenység célszerve. Először is, a véráramlás magas a vesékben, ahol a potenciális antigének kiszűrődnek, kiválasztódnak, metabolizálódnak és/vagy koncentrálódnak. Másrészt a vese központi szerepet játszik a legtöbb gyógyszer kiválasztásában. Ez a két mechanizmus magyarázza a vesék különleges érzékenységét a késleltetett túlérzékenységre, mivel a vese parenchyma számos antigénnek van kitéve farmakológiai ágensekből és metabolitjaiból.

A DAIN diagnosztikai és terápiás kezelése jelenleg nem kodifikált. Mindenekelőtt az oki kábítószer azonosításán alapul. A kiváltó gyógyszer abbahagyása és végleges ellenjavallata elengedhetetlen. Ha a kiváltó gyógyszert folytatják vagy újra bevezetik, a DAIN-ban szenvedő betegeknél nagy a kockázata a súlyos túlérzékenységi eseményeknek, amelyek végstádiumú vesebetegséghez és halálhoz vezethetnek. A kiváltó gyógyszer pontos azonosítása továbbra is komoly kihívást jelent, mivel az esetek többségében több gyógyszer gyanúja merül fel (gyakran idős betegek polimedikációval). Ez az azonosítás azonban elengedhetetlen az allergiás folyamat megállításához az allergén elkerülésével, valamint az oki gyógyszer életre szóló ellenjavallata érdekében, hogy elkerülhető legyen az újbóli bevezetés, amely potenciálisan halálos, súlyos túlérzékenységi reakciónak tenné ki a beteget. A DAIN-ban szenvedő betegek poligyógyszerezése az esetek körülbelül 30%-ában több gyógyszer alkalmazásának abbahagyásához és ellenjavallatához vezet, azzal a kockázattal, hogy negatív hatással lesz a patológiák vagy társbetegségek kezelésére.

In vitro allergológiai teszteket fejlesztettek ki a IV-es típusú késleltetett túlérzékenységgel összefüggő immunallergiás gyógyszer-toxidermiában kiváltó ok azonosítására. Ez főként a limfocita transzformációs teszt (LTT), amely számszerűsíti a limfocita proliferációt az allergénnel való érintkezés után a kontrollhoz képest. Az LTT-nek megvan az az előnye, hogy az allergiás epizódtól távol is elvégezhető az allergén gyógyszerre specifikus memória T-sejtek fennmaradása miatt, amelyet például akár 12 évvel súlyos toxidermia epizód után jelentettek. Az ELISpot egy in vitro teszt is, amely egy ELISA-típusú, enzimhez kötött immunszorbens vizsgálaton alapul, amely méri a citokin-szekréciós sejtek (gamma-interferon, IL-4, IL-5) számát az allergéneknek kitett T-limfociták között. Végül, a CD154 expresszió mérése, egy marker, amely az aktivált CD4+ T limfociták membránfelületén korán expresszálódik, szintén érdekes információkkal szolgálhat az allergén által kiváltott limfocitaaktivációról. A DAIN során a kiváltó gyógyszer azonosítására irányuló in vitro tesztek érzékenysége nem ismert. Számos publikáció hangsúlyozza az in vitro tesztek értékét az ok-okozati gyógyszer azonosítására számos kezelés közül. A DAIN ritka megfigyelései során a gyógyszer in vitro tesztekkel történő azonosításával ezeket a kezdeti epizód utáni hetekben, legfeljebb 12 évig végezték. Az in vitro teszteknek kettős előnyük van, hogy a betegek nyomon követése során egyszerű vénás mintán végzik el őket, anélkül, hogy speciális allergológiai konzultációra lenne szükség, és nem jelentenek más kockázatot (főleg a kiújulás kockázatát), mint a vérvétel. minta.