Identification du médicament causal dans la néphrite interstitielle aiguë d'origine médicamenteuse (IDENIAM)

La néphrite interstitielle aiguë (NIA) est une entité nosologique caractérisée par la présence d'un infiltrat inflammatoire et d'un oedème de l'interstitium rénal responsable d'une insuffisance rénale aiguë. Les AIN représentent 1 à 3 % de toutes les biopsies rénales dans certaines études et jusqu'à 20 % des diagnostics en cas d'insuffisance rénale aiguë. Il existe plusieurs étiologies d'AIN : d'origine médicamenteuse (DAIN), immunologique, infectieuse et idiopathique. Dans une étude rétrospective monocentrique nord-américaine de 133 patients avec AIN histologiquement prouvé entre 1993 et ​​2001, la cause la plus fréquente était d'origine médicamenteuse (70%). Les médicaments impliqués étaient principalement des antibiotiques (49 %), des inhibiteurs de la pompe à protons (14 %) et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (11 %). Plus de 250 médicaments peuvent provoquer le DAIN et il est établi que tout médicament peut être responsable du DAIN.

La présentation clinique du DAIN est aspécifique et variable selon la classe médicamenteuse impliquée. Elle survient généralement 7 à 10 jours après l'introduction du médicament en cause, mais ce délai peut être d'un jour avec certains antibiotiques ou de plusieurs mois avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des inhibiteurs de la pompe à protons. La seule manifestation constante est l'insuffisance rénale aiguë ou subaiguë, nécessitant une épuration extra-rénale dans 40 % des cas. Cliniquement, les patients peuvent être asymptomatiques ou présenter des manifestations cliniques aspécifiques telles que des arthralgies (45 %), de la fièvre (36 %) et des éruptions cutanées (22 %). Les examens biologiques révèlent systématiquement des taux élevés de créatinine et, à des degrés divers, une éosinophilie (35 %), une microhématurie (67 %), une leucocyturie (82 %) et une protéinurie non néphrotique (93 %). La triade classique fièvre, éruption cutanée et éosinophilie est très évocatrice de DAIN et de réaction d'hypersensibilité de type IV mais n'est présente que dans 10 à 15 % des cas. Le diagnostic de DAIN doit donc être systématiquement évoqué devant une insuffisance rénale aiguë inexpliquée associée à une exposition médicamenteuse récente.

La physiopathologie du DAIN reste mal comprise. Il s'agirait d'une réaction d'hypersensibilité médicamenteuse. Cette hypothèse physiopathologique repose sur plusieurs observations :

(1) La DAIN est une pathologie idiosyncrasique et non dose-dépendante, (2) la présence d'éosinophiles dans l'infiltrat inflammatoire est fréquente (3) elle peut s'accompagner d'une réaction d'hypersensibilité systémique (rash cutané, atteinte hépatique, éosinophilie), (4) il y a habituellement un intervalle de 7 à 10 jours entre le début de l'exposition au médicament et le début de l'insuffisance rénale aiguë. L'hypersensibilité retardée (Gell et Combs type IV) dans laquelle les cellules T jouent un rôle central est l'hypothèse actuelle dans la physiopathologie du DAIN. Par ailleurs, la prépondérance des lymphocytes T dans l'infiltrat inflammatoire interstitiel, l'absence de dépôts d'immunoglobuline et de complément en immunofluorescence directe dans la majorité des cas plaident également en faveur d'une hypersensibilité retardée de type IV médiée par les lymphocytes T.

Le rein est un organe cible de l'hypersensibilité retardée pour 2 raisons principales. Premièrement, le flux sanguin est élevé dans les reins où les antigènes potentiels sont filtrés, sécrétés, métabolisés et/ou concentrés. D'autre part, le rein joue un rôle central dans l'excrétion de la plupart des médicaments. Ces 2 mécanismes expliquent la sensibilité particulière des reins à l'hypersensibilité retardée due à l'exposition du parenchyme rénal à de nombreux antigènes issus d'agents pharmacologiques et de leurs métabolites.

La prise en charge diagnostique et thérapeutique des DAIN n'est actuellement pas codifiée. Elle repose tout d'abord sur l'identification de la drogue causale. L'arrêt du médicament en cause et sa contre-indication définitive sont indispensables. Si le médicament causal est poursuivi ou réintroduit, les patients atteints de DAIN courent un risque élevé d'événements d'hypersensibilité graves pouvant entraîner une insuffisance rénale terminale et la mort. L'identification précise du médicament en cause reste encore un vrai challenge puisque dans la majorité des cas plusieurs médicaments sont suspectés (souvent des patients âgés polymédiqués). Or, cette identification est indispensable pour stopper le processus allergique en évitant l'allergène et pour contre-indiquer à vie le médicament causal afin d'éviter une réintroduction qui exposerait le patient à une réaction d'hypersensibilité sévère potentiellement mortelle. La polymédication chez les patients atteints de DAIN conduit dans environ 30% des cas à l'arrêt et à la contre-indication de plusieurs médicaments, au risque d'avoir un impact négatif sur la prise en charge des pathologies ou des comorbidités.

Des tests allergologiques in vitro ont été développés pour identifier le médicament causal dans la toxidermie médicamenteuse immuno-allergique liée à une hypersensibilité retardée de type IV. Il s'agit principalement du test de transformation lymphocytaire (LTT) qui quantifie la prolifération lymphocytaire après exposition à l'allergène par rapport à un témoin. Le LTT présente l'avantage de pouvoir être réalisé à distance de l'épisode allergique du fait de la persistance de lymphocytes T mémoires spécifiques du médicament allergisant, signalée par exemple jusqu'à 12 ans après un épisode de toxidermie sévère. L'ELISpot est également un test in vitro basé sur un dosage immuno-enzymatique de type ELISA qui mesure le nombre de cellules sécrétant des cytokines (interféron gamma, IL-4, IL-5) parmi les lymphocytes T exposés aux allergènes. Enfin, la mesure de l'expression de CD154, marqueur exprimé précocement à la surface membranaire des lymphocytes T CD4+ activés, peut également fournir des informations intéressantes sur l'activation lymphocytaire induite par un allergène. La sensibilité des tests in vitro pour l'identification du médicament causal au cours de la DAIN n'est pas connue. Plusieurs publications soulignent l'intérêt des tests in vitro pour identifier le médicament causal parmi plusieurs traitements. Dans les rares observations de DAIN avec identification du médicament par des tests in vitro, ceux-ci ont été réalisés dans les semaines allant jusqu'à 12 ans après l'épisode initial. Les tests in vitro présentent le double avantage d'être réalisés sur un simple prélèvement veineux lors du suivi des patients sans nécessiter de consultation spécialisée en allergologie et ne présentent pas d'autre risque (notamment pas de risque de récidive) que celui associé à une prise de sang. goûter.