Identifikasjon av det forårsakende legemidlet ved legemiddelindusert akutt interstitiell nefritis (IDENIAM)

Akutt interstitiell nefritt (AIN) er en nosologisk enhet karakterisert ved tilstedeværelsen av et inflammatorisk infiltrat og ødem i nyrenes interstitium som er ansvarlig for akutt nyresvikt. AIN representerer 1-3 % av alle nyrebiopsier i noen studier og opptil 20 % av diagnosen ved akutt nyresvikt. Det er flere etiologier av AIN: medikamentindusert (DAIN), immunologisk, smittsom og idiopatisk. I en nordamerikansk retrospektiv enkeltsenterstudie av 133 pasienter med histologisk påvist AIN mellom 1993 og 2001, var den vanligste årsaken medikamentindusert (70 %). De involverte legemidlene var hovedsakelig antibiotika (49%), protonpumpehemmere (14%) og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (11%). Mer enn 250 legemidler kan forårsake DAIN, og det er fastslått at ethvert legemiddel kan være ansvarlig for DAIN.

Den kliniske presentasjonen av DAIN er aspesifikk og variabel avhengig av medikamentklassen involvert. Det oppstår vanligvis 7 til 10 dager etter introduksjonen av det forårsakende legemidlet, men denne forsinkelsen kan være en dag med noen antibiotika eller flere måneder med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler eller protonpumpehemmere. Den eneste konsistente manifestasjonen er akutt eller subakutt nyresvikt, som krever ekstrarenal epuration i 40 % av tilfellene. Klinisk kan pasienter være asymptomatiske eller ha aspesifikke kliniske manifestasjoner som artralgi (45 %), feber (36 %) og hudutslett (22 %). Biologiske undersøkelser viser systematisk forhøyede kreatininnivåer og i varierende grad eosinofili (35 %), mikrohematuri (67 %), leukocyturi (82 %) og ikke-nefrotisk proteinuri (93 %). Den klassiske triaden av feber, utslett og eosinofili antyder sterkt DAIN og type IV overfølsomhetsreaksjoner, men er til stede i bare 10-15 % av tilfellene. Diagnosen DAIN bør derfor systematisk fremkalles i nærvær av uforklarlig akutt nyresvikt assosiert med nylig medikamenteksponering.

Patofysiologien til DAIN er fortsatt dårlig forstått. Det vil innebære en medikamentoverfølsomhetsreaksjon. Denne patofysiologiske hypotesen er basert på flere observasjoner:

(1) DAIN er en idiosynkratisk og ikke-doseavhengig patologi, (2) tilstedeværelsen av eosinofiler i det inflammatoriske infiltratet er hyppig (3) det kan være ledsaget av en systemisk overfølsomhetsreaksjon (hudutslett, leverskade, eosinofili), (4) det er vanligvis et 7-10 dagers intervall mellom utbruddet av legemiddeleksponering og utbruddet av akutt nyresvikt. Forsinket overfølsomhet (Gell og Combs type IV) der T-celler spiller en sentral rolle er den gjeldende hypotesen i patofysiologien til DAIN. Overvekten av T-lymfocytter i det interstitielle inflammatoriske infiltratet, fraværet av immunglobulin- og komplementavleiringer i direkte immunfluorescens i de fleste tilfeller taler dessuten også for en forsinket overfølsomhet av type IV mediert av T-lymfocytter.

Nyren er et målorgan for forsinket overfølsomhet av 2 hovedårsaker. For det første er blodstrømmen høy i nyrene hvor potensielle antigener filtreres, utskilles, metaboliseres og/eller konsentreres. På den annen side spiller nyren en sentral rolle i utskillelsen av de fleste medikamenter. Disse 2 mekanismene forklarer nyrenes spesielle følsomhet for forsinket overfølsomhet på grunn av eksponering av nyreparenkymet for en rekke antigener fra farmakologiske midler og deres metabolitter.

Den diagnostiske og terapeutiske behandlingen av DAIN er foreløpig ikke kodifisert. Den er først og fremst basert på identifiseringen av årsaksstoffet. Seponering av det forårsakende legemidlet og dets definitive kontraindikasjon er avgjørende. Hvis det forårsakende legemidlet fortsettes eller gjeninnføres, har pasienter med DAIN høy risiko for alvorlige overfølsomhetshendelser som kan føre til nyresykdom og død i sluttstadiet. Den nøyaktige identifiseringen av det forårsakende stoffet er fortsatt en reell utfordring siden det i de fleste tilfellene er mistanke om flere medikamenter (ofte eldre pasienter med polymedisinering). Imidlertid er denne identifiseringen viktig for å stoppe den allergiske prosessen ved å unngå allergenet og for å motindikere årsaksstoffet for livet for å unngå gjeninnføring, som vil utsette pasienten for en potensielt dødelig alvorlig overfølsomhetsreaksjon. Polymedisinering hos pasienter med DAIN fører i omtrent 30 % av tilfellene til seponering og kontraindikasjon av flere legemidler, med fare for å ha en negativ innvirkning på behandlingen av patologier eller komorbiditeter.

In vitro allergologiske tester er utviklet for å identifisere årsakslegemiddel ved immunallergisk legemiddeltoksidermi relatert til type IV forsinket overfølsomhet. Dette er hovedsakelig lymfocytttransformasjonstesten (LTT), som kvantifiserer lymfocyttproliferasjon etter eksponering for allergenet sammenlignet med en kontroll. LTT har fordelen av å kunne utføres i en avstand fra den allergiske episoden på grunn av vedvarende minne T-celler spesifikke for det allergifremkallende legemidlet, rapportert for eksempel opptil 12 år etter en episode med alvorlig toksidermi. ELISpot er også en in vitro-test basert på en ELISA-type enzymkoblet immunosorbentanalyse som måler antall cytokin-utskillende celler (interferon gamma, IL-4, IL-5) blant T-lymfocytter eksponert for allergener. Til slutt kan målingen av CD154-ekspresjon, en markør uttrykt tidlig på membranoverflaten til aktiverte CD4+ T-lymfocytter, også gi interessant informasjon om lymfocyttaktivering indusert av et allergen. Sensitiviteten til in vitro-tester for identifisering av det forårsakende stoffet under DAIN er ikke kjent. Flere publikasjoner understreker verdien av in vitro-tester for å identifisere årsaksstoffet blant flere behandlinger. I de sjeldne observasjonene av DAIN med identifisering av stoffet ved in vitro-tester, ble disse utført i ukene opp til 12 år etter den første episoden. In vitro-tester har den doble fordelen at de utføres på en enkel venøs prøve under oppfølging av pasienter uten behov for en spesialisert allergikonsultasjon og gir ingen annen risiko (spesielt ingen risiko for tilbakefall) enn den som er forbundet med et blod prøve.