Identificazione del farmaco causativo nella nefrite interstiziale acuta indotta da farmaci (IDENIAM)

La nefrite interstiziale acuta (AIN) è un'entità nosologica caratterizzata dalla presenza di un infiltrato infiammatorio ed edema nell'interstizio renale responsabile dell'insufficienza renale acuta. L'AIN rappresenta l'1-3% di tutte le biopsie renali in alcuni studi e fino al 20% della diagnosi nell'insufficienza renale acuta. Esistono diverse eziologie di AIN: indotta da farmaci (DAIN), immunologica, infettiva e idiopatica. In uno studio retrospettivo monocentrico nordamericano su 133 pazienti con AIN istologicamente provata tra il 1993 e il 2001, la causa più comune era indotta da farmaci (70%). I farmaci coinvolti sono stati principalmente antibiotici (49%), inibitori della pompa protonica (14%) e farmaci antinfiammatori non steroidei (11%). Più di 250 farmaci possono causare DAIN ed è accertato che qualsiasi farmaco può essere responsabile di DAIN.

La presentazione clinica di DAIN è aspecifica e variabile a seconda della classe di farmaci coinvolta. Di solito si verifica da 7 a 10 giorni dopo l'introduzione del farmaco responsabile, ma questo ritardo può essere di un giorno con alcuni antibiotici o di diversi mesi con farmaci antinfiammatori non steroidei o inibitori della pompa protonica. L'unica manifestazione consistente è l'insufficienza renale acuta o subacuta, che richiede un'epurazione extra-renale nel 40% dei casi. Clinicamente, i pazienti possono essere asintomatici o presentare manifestazioni cliniche aspecifiche come artralgie (45%), febbre (36%) ed eruzioni cutanee (22%). Gli esami biologici rivelano sistematicamente elevati livelli di creatinina e, a vari livelli, eosinofilia (35%), microematuria (67%), leucocituria (82%) e proteinuria non nefrosica (93%). La classica triade di febbre, rash ed eosinofilia è altamente indicativa di DAIN e reazione di ipersensibilità di tipo IV, ma è presente solo nel 10-15% dei casi. La diagnosi di DAIN dovrebbe quindi essere evocata sistematicamente in presenza di insufficienza renale acuta inspiegabile associata a recente esposizione al farmaco.

La fisiopatologia di DAIN rimane poco conosciuta. Comporterebbe una reazione di ipersensibilità al farmaco. Questa ipotesi fisiopatologica si basa su diverse osservazioni:

(1) DAIN è una patologia idiosincratica e non dose-dipendente, (2) la presenza di eosinofili nell'infiltrato infiammatorio è frequente (3) può essere accompagnata da una reazione di ipersensibilità sistemica (rash cutaneo, danno epatico, eosinofilia), (4) di solito c'è un intervallo di 7-10 giorni tra l'inizio dell'esposizione al farmaco e l'inizio dell'insufficienza renale acuta. L'ipersensibilità ritardata (Gell e Combs tipo IV) in cui le cellule T svolgono un ruolo centrale è l'ipotesi corrente nella fisiopatologia del DAIN. Inoltre, la preponderanza di linfociti T nell'infiltrato infiammatorio interstiziale, l'assenza di depositi di immunoglobuline e di complemento nell'immunofluorescenza diretta nella maggior parte dei casi depone anche a favore di un'ipersensibilità ritardata di tipo IV mediata dai linfociti T.

Il rene è un organo bersaglio dell'ipersensibilità ritardata per 2 motivi principali. In primo luogo, il flusso sanguigno è elevato nei reni dove i potenziali antigeni vengono filtrati, secreti, metabolizzati e/o concentrati. D'altra parte, il rene svolge un ruolo centrale nell'escrezione della maggior parte dei farmaci. Questi 2 meccanismi spiegano la particolare suscettibilità dei reni all'ipersensibilità ritardata dovuta all'esposizione del parenchima renale a numerosi antigeni da agenti farmacologici e loro metaboliti.

La gestione diagnostica e terapeutica del DAIN non è attualmente codificata. Si basa innanzitutto sull'identificazione del farmaco causale. L'interruzione del farmaco eziologico e la sua controindicazione definitiva sono essenziali. Se il farmaco eziologico viene continuato o reintrodotto, i pazienti con DAIN sono ad alto rischio di gravi eventi di ipersensibilità che possono portare a malattia renale allo stadio terminale e morte. L'identificazione precisa del farmaco eziologico rimane ancora una vera sfida poiché nella maggior parte dei casi si sospettano più farmaci (spesso pazienti anziani con polimedicazione). Tuttavia, questa identificazione è essenziale per arrestare il processo allergico evitando l'allergene e per controindicare il farmaco causale per tutta la vita al fine di evitare la reintroduzione, che esporrebbe il paziente a una grave reazione di ipersensibilità potenzialmente letale. La polimedicazione nei pazienti con DAIN porta in circa il 30% dei casi alla sospensione e alla controindicazione di alcuni farmaci, con il rischio di avere un impatto negativo sulla gestione di patologie o comorbilità.

Sono stati sviluppati test allergologici in vitro per identificare il farmaco responsabile della tossidermia da farmaci immunoallergici correlata all'ipersensibilità ritardata di tipo IV. Questo è principalmente il test di trasformazione dei linfociti (LTT), che quantifica la proliferazione dei linfociti dopo l'esposizione all'allergene rispetto a un controllo. L'LTT ha il vantaggio di poter essere eseguito a distanza dall'episodio allergico per la persistenza dei linfociti T memoria specifici del farmaco allergenico, segnalati ad esempio fino a 12 anni dopo un episodio di grave toxidermia. L'ELISpot è anche un test in vitro basato su un test di immunoassorbimento enzimatico di tipo ELISA che misura il numero di cellule che secernono citochine (interferone gamma, IL-4, IL-5) tra i linfociti T esposti agli allergeni. Infine, anche la misurazione dell'espressione di CD154, un marcatore espresso precocemente sulla superficie della membrana dei linfociti T CD4+ attivati, può fornire informazioni interessanti sull'attivazione linfocitaria indotta da un allergene. La sensibilità dei test in vitro per l'identificazione del farmaco eziologico durante il DAIN non è nota. Diverse pubblicazioni sottolineano il valore dei test in vitro per identificare il farmaco causale tra diversi trattamenti. Nelle rare osservazioni del DAIN con identificazione del farmaco mediante test in vitro, questi sono stati eseguiti nelle settimane fino a 12 anni dopo l'episodio iniziale. I test in vitro hanno il duplice vantaggio di essere eseguiti su un semplice prelievo venoso durante il follow-up dei pazienti senza la necessità di una consulenza specialistica allergologica e non presentano alcun altro rischio (in particolare nessun rischio di recidiva) se non quello associato a un esame del sangue campione.