Идентификация возбудителя лекарственно-индуцированного острого интерстициального нефрита (IDENIAM)

Острый интерстициальный нефрит (ОИН) — нозологическая форма, характеризующаяся наличием воспалительного инфильтрата и отека в почечном интерстиции, обусловливающая острую почечную недостаточность. AIN составляет 1-3% всех биопсий почек в некоторых исследованиях и до 20% диагноза острой почечной недостаточности. Существует несколько этиологий AIN: лекарственная (DAIN), иммунологическая, инфекционная и идиопатическая. В североамериканском одноцентровом ретроспективном исследовании 133 пациентов с гистологически доказанной AIN в период с 1993 по 2001 год наиболее частой причиной была лекарственная индуцированная (70%). Основными препаратами были антибиотики (49%), ингибиторы протонной помпы (14%) и нестероидные противовоспалительные препараты (11%). Более 250 лекарственных средств могут вызывать DAIN, и установлено, что причиной DAIN может быть любое лекарство.

Клиническая картина DAIN неспецифична и варьирует в зависимости от класса применяемого препарата. Обычно это происходит через 7-10 дней после введения возбудителя, но эта задержка может составлять один день при приеме некоторых антибиотиков или несколько месяцев при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов или ингибиторов протонной помпы. Единственным стойким проявлением является острая или подострая почечная недостаточность, требующая внепочечной эпурации в 40% случаев. Клинически пациенты могут быть бессимптомными или иметь неспецифические клинические проявления, такие как артралгии (45%), лихорадка (36%) и кожная сыпь (22%). Биологические исследования систематически выявляют повышенный уровень креатинина и в разной степени эозинофилию (35%), микрогематурию (67%), лейкоцитурию (82%) и нефротическую протеинурию (93%). Классическая триада, состоящая из лихорадки, сыпи и эозинофилии, весьма характерна для DAIN и реакции гиперчувствительности IV типа, но присутствует только в 10–15% случаев. Поэтому диагноз DAIN следует систематически ставить при наличии необъяснимой острой почечной недостаточности, связанной с недавним приемом лекарств.

Патофизиология DAIN остается малоизученной. Это будет связано с реакцией гиперчувствительности к лекарству. Эта патофизиологическая гипотеза основана на нескольких наблюдениях:

(1) ДАИН является идиосинкразической и не дозозависимой патологией, (2) часто наличие эозинофилов в воспалительном инфильтрате (3) может сопровождаться системной реакцией гиперчувствительности (кожная сыпь, поражение печени, эозинофилия), (4) между началом воздействия препарата и развитием острой почечной недостаточности обычно проходит 7-10 дней. Гиперчувствительность замедленного типа (тип IV по Геллу и Комбсу), в которой центральную роль играют Т-клетки, является современной гипотезой патофизиологии DAIN. Более того, преобладание Т-лимфоцитов в интерстициальном воспалительном инфильтрате, отсутствие отложений иммуноглобулинов и комплемента при прямой иммунофлюоресценции в большинстве случаев также свидетельствует в пользу гиперчувствительности замедленного типа IV типа, опосредованной Т-лимфоцитами.

Почки являются органом-мишенью гиперчувствительности замедленного типа по двум основным причинам. Во-первых, поток крови высок в почках, где потенциальные антигены фильтруются, секретируются, метаболизируются и/или концентрируются. С другой стороны, почки играют центральную роль в выведении большинства лекарств. Эти 2 механизма объясняют особую восприимчивость почек к замедленной гиперчувствительности из-за воздействия на почечную паренхиму многочисленных антигенов фармакологических агентов и их метаболитов.

Диагностическое и терапевтическое лечение DAIN в настоящее время не кодифицировано. Он основан, прежде всего, на идентификации возбудителя. Крайне важны отмена причинного препарата и его окончательное противопоказание. При продолжении или повторном введении причинного препарата пациенты с DAIN подвержены высокому риску тяжелых явлений гиперчувствительности, которые могут привести к терминальной стадии почечной недостаточности и смерти. Точная идентификация возбудителя до сих пор остается серьезной проблемой, поскольку в большинстве случаев подозревают несколько препаратов (часто у пожилых пациентов с полимедикаментозным лечением). Тем не менее, эта идентификация необходима для того, чтобы остановить аллергический процесс, избегая аллергена, и противопоказать причинный препарат на всю жизнь, чтобы избежать повторного введения, которое может подвергнуть пациента потенциально смертельной тяжелой реакции гиперчувствительности. Полимедикаментозная терапия у пациентов с ДАИН примерно в 30% случаев приводит к отмене и противопоказаниям к приему нескольких препаратов с риском негативного влияния на лечение патологий или сопутствующих заболеваний.

Аллергологические тесты in vitro были разработаны для выявления возбудителя иммуноаллергической лекарственной токсидермии, связанной с гиперчувствительностью замедленного типа IV. В основном это тест трансформации лимфоцитов (LTT), который количественно определяет пролиферацию лимфоцитов после воздействия аллергена по сравнению с контролем. Преимущество LTT заключается в том, что его можно проводить на расстоянии от аллергического эпизода из-за персистенции Т-клеток памяти, специфичных для аллергенного лекарственного средства, о чем сообщалось, например, до 12 лет после эпизода тяжелой токсидермии. ELISpot также представляет собой тест in vitro, основанный на твердофазном иммуноферментном анализе типа ELISA, который измеряет количество секретирующих цитокины клеток (гамма-интерферон, ИЛ-4, ИЛ-5) среди Т-лимфоцитов, подвергшихся воздействию аллергенов. Наконец, измерение экспрессии CD154, маркера, рано экспрессируемого на поверхности мембраны активированных CD4+ T-лимфоцитов, также может предоставить интересную информацию об активации лимфоцитов, индуцированной аллергеном. Чувствительность тестов in vitro для выявления возбудителя во время DAIN неизвестна. В нескольких публикациях подчеркивается ценность тестов in vitro для выявления причинного препарата среди нескольких видов лечения. В редких наблюдениях DAIN с идентификацией препарата с помощью тестов in vitro они проводились в течение недель до 12 лет после первого эпизода. Тесты in vitro имеют двойное преимущество, заключающееся в том, что они выполняются на простом венозном образце во время последующего наблюдения за пациентами без необходимости специализированной консультации аллерголога и не представляют никакого другого риска (особенно риска рецидива), кроме риска, связанного с анализом крови. образец.