Identificação da droga causadora na nefrite intersticial aguda induzida por drogas (IDENIAM)

A nefrite intersticial aguda (NIA) é uma entidade nosológica caracterizada pela presença de infiltrado inflamatório e edema no interstício renal responsável pela insuficiência renal aguda. NIA representam 1-3% de todas as biópsias renais em alguns estudos e até 20% do diagnóstico na insuficiência renal aguda. Existem várias etiologias de NIA: induzida por drogas (DAIN), imunológica, infecciosa e idiopática. Em um estudo retrospectivo unicêntrico norte-americano de 133 pacientes com NIA comprovada histologicamente entre 1993 e 2001, a causa mais comum foi induzida por drogas (70%). As drogas envolvidas foram principalmente antibióticos (49%), inibidores da bomba de prótons (14%) e anti-inflamatórios não esteroides (11%). Mais de 250 medicamentos podem causar DAIN e está estabelecido que qualquer medicamento pode ser responsável por DAIN.

A apresentação clínica da DAIN é inespecífica e variável dependendo da classe de drogas envolvida. Geralmente ocorre 7 a 10 dias após a introdução do medicamento causador, mas esse atraso pode ser de um dia com alguns antibióticos ou vários meses com anti-inflamatórios não esteroides ou inibidores da bomba de prótons. A única manifestação consistente é a insuficiência renal aguda ou subaguda, necessitando de epuração extra-renal em 40% dos casos. Clinicamente, os pacientes podem ser assintomáticos ou apresentar manifestações clínicas inespecíficas como artralgias (45%), febre (36%) e rash cutâneo (22%). Os exames biológicos revelam sistematicamente níveis elevados de creatinina e, em graus variados, eosinofilia (35%), microhematúria (67%), leucocitúria (82%) e proteinúria não nefrótica (93%). A tríade clássica de febre, exantema e eosinofilia é altamente sugestiva de DAIN e reação de hipersensibilidade tipo IV, mas está presente em apenas 10-15% dos casos. O diagnóstico de DAIN deve, portanto, ser sistematicamente evocado na presença de insuficiência renal aguda inexplicável associada à exposição recente ao medicamento.

A fisiopatologia da DAIN permanece pouco compreendida. Envolveria uma reação de hipersensibilidade a drogas. Esta hipótese fisiopatológica é baseada em várias observações:

(1) DAIN é uma patologia idiossincrática e não dependente da dose, (2) a presença de eosinófilos no infiltrado inflamatório é frequente (3) pode ser acompanhada por uma reação de hipersensibilidade sistêmica (rash cutâneo, dano hepático, eosinofilia), (4) geralmente há um intervalo de 7 a 10 dias entre o início da exposição à droga e o início da insuficiência renal aguda. A hipersensibilidade tardia (Gell e Combs tipo IV) na qual as células T desempenham um papel central é a hipótese atual na fisiopatologia da DAIN. Além disso, a preponderância de linfócitos T no infiltrado inflamatório intersticial, a ausência de depósitos de imunoglobulina e complemento na imunofluorescência direta na maioria dos casos também defendem uma hipersensibilidade tardia do tipo IV mediada por linfócitos T.

O rim é um órgão-alvo para hipersensibilidade retardada por 2 razões principais. Primeiro, o fluxo sanguíneo é alto nos rins, onde os antígenos potenciais são filtrados, secretados, metabolizados e/ou concentrados. Por outro lado, o rim desempenha um papel central na excreção da maioria das drogas. Estes 2 mecanismos explicam a particular suscetibilidade dos rins à hipersensibilidade retardada devido à exposição do parênquima renal a numerosos antígenos de agentes farmacológicos e seus metabólitos.

O manejo diagnóstico e terapêutico da DAIN ainda não está codificado. Baseia-se antes de tudo na identificação da droga causal. A descontinuação do fármaco causador e sua contraindicação definitiva são essenciais. Se o fármaco causador for continuado ou reintroduzido, os pacientes com DAIN correm alto risco de eventos graves de hipersensibilidade que podem levar à doença renal terminal e à morte. A identificação precisa do fármaco causador continua a ser um verdadeiro desafio, uma vez que na maioria dos casos se suspeita de vários fármacos (frequentemente em doentes idosos com polimedicação). No entanto, essa identificação é essencial para interromper o processo alérgico, evitando o alérgeno e contra-indicar o fármaco causal para toda a vida, a fim de evitar a reintrodução, o que exporia o paciente a uma reação de hipersensibilidade grave potencialmente letal. A polimedicação em doentes com DAIN leva, em cerca de 30% dos casos, à suspensão e contraindicação de vários medicamentos, sob pena de ter um impacto negativo na gestão de patologias ou comorbilidades.

Testes alergológicos in vitro foram desenvolvidos para identificar o fármaco causal na toxidermia medicamentosa imunoalérgica relacionada à hipersensibilidade tardia tipo IV. Este é principalmente o teste de transformação de linfócitos (LTT), que quantifica a proliferação de linfócitos após a exposição ao alérgeno em comparação com um controle. O LTT tem a vantagem de poder ser realizado à distância do episódio alérgico devido à persistência de células T de memória específicas ao fármaco alergénico, notificadas por exemplo até 12 anos após um episódio de toxidermia grave. O ELISpot também é um teste in vitro baseado em um ensaio imunoenzimático do tipo ELISA que mede o número de células secretoras de citocinas (interferon gama, IL-4, IL-5) entre os linfócitos T expostos a alérgenos. Finalmente, a medição da expressão de CD154, um marcador expresso precocemente na superfície da membrana de linfócitos T CD4+ ativados, também pode fornecer informações interessantes sobre a ativação de linfócitos induzida por um alérgeno. A sensibilidade dos testes in vitro para a identificação do fármaco causador durante a DAIN não é conhecida. Várias publicações enfatizam o valor dos testes in vitro para identificar a droga causal entre vários tratamentos. Nas raras observações de DAIN com identificação da droga por testes in vitro, estes foram realizados nas semanas até 12 anos após o episódio inicial. Os testes in vitro têm a dupla vantagem de serem realizados a partir de uma amostra venosa simples durante o seguimento dos doentes sem necessidade de consulta de alergologia especializada e não apresentam qualquer outro risco (nomeadamente nenhum risco de recorrência) para além do associado a um exame de sangue amostra.