Syynä aiheuttavan lääkkeen tunnistaminen lääkkeiden aiheuttamassa akuutissa interstitiaalisessa nefriitissä (IDENIAM)

Akuutti interstitiaalinen nefriitti (AIN) on nosologinen kokonaisuus, jolle on tunnusomaista tulehduksellinen infiltraatti ja turvotus munuaisten interstitiumissa, joka on vastuussa akuutista munuaisten vajaatoiminnasta. AIN edustaa 1–3 % kaikista munuaisbiopsioista joissakin tutkimuksissa ja jopa 20 % akuutin munuaisten vajaatoiminnan diagnoosista. AIN:llä on useita etiologioita: lääkkeiden aiheuttama (DAIN), immunologinen, tarttuva ja idiopaattinen. Pohjois-Amerikan yhden keskuksen retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 133 potilasta, joilla oli histologisesti todistettu AIN vuosina 1993–2001, yleisin syy oli lääkkeiden aiheuttama (70 %). Lääkkeet olivat pääasiassa antibiootteja (49 %), protonipumpun estäjiä (14 %) ja ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (11 %). Yli 250 lääkettä voi aiheuttaa DAIN:ia, ja on todettu, että mikä tahansa lääke voi olla vastuussa DAINista.

DAINin kliininen esitys on epäspesifinen ja vaihteleva riippuen kyseessä olevasta lääkeluokasta. Se ilmenee yleensä 7-10 päivää aiheuttavan lääkkeen käyttöönoton jälkeen, mutta tämä viive voi kestää yhden päivän joidenkin antibioottien tai useita kuukausia käytettäessä ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä tai protonipumpun estäjiä. Ainoa yhtenäinen ilmentymä on akuutti tai subakuutti munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii munuaisten ulkopuolista epuraatiota 40 %:ssa tapauksista. Kliinisesti potilaat voivat olla oireettomia tai heillä voi olla epäspesifisiä kliinisiä oireita, kuten nivelkipuja (45 %), kuumetta (36 %) ja ihottumaa (22 %). Biologiset tutkimukset paljastavat systemaattisesti kohonneita kreatiniinitasoja ja vaihtelevissa määrin eosinofiliaa (35 %), mikrohematuriaa (67 %), leukosyturiaa (82 %) ja ei-nefroottista proteinuriaa (93 %). Klassinen kuumeen, ihottuman ja eosinofilian kolmikko viittaa voimakkaasti DAIN- ja tyypin IV yliherkkyysreaktioon, mutta sitä esiintyy vain 10-15 %:ssa tapauksista. DAIN-diagnoosi on siksi tehtävä järjestelmällisesti, jos äskettäiseen lääkealtistukseen liittyy selittämätön akuutti munuaisten vajaatoiminta.

DAINin patofysiologia on edelleen huonosti ymmärretty. Se sisältäisi lääkkeen yliherkkyysreaktion. Tämä patofysiologinen hypoteesi perustuu useisiin havaintoihin:

(1) DAIN on omituinen ja annoksesta riippumaton patologia, (2) eosinofiilien esiintyminen tulehduksellisessa infiltraatissa on yleistä (3) siihen voi liittyä systeeminen yliherkkyysreaktio (ihottuma, maksavaurio, eosinofilia), (4) lääkealtistuksen alkamisen ja akuutin munuaisten vajaatoiminnan alkamisen välillä on tavallisesti 7-10 päivän tauko. Viivästynyt yliherkkyys (Gell ja Combs tyyppi IV), jossa T-soluilla on keskeinen rooli, on DAINin patofysiologian nykyinen hypoteesi. Lisäksi T-lymfosyyttien vallitsevuus interstitiaalisessa tulehduksellisessa infiltraatissa, immunoglobuliinin ja komplementtikertymien puuttuminen suorassa immunofluoresenssissa useimmissa tapauksissa puhuu myös T-lymfosyyttien välittämän tyypin IV viivästyneen yliherkkyyden puolesta.

Munuaiset ovat viivästyneen yliherkkyyden kohde-elin kahdesta pääasiallisesta syystä. Ensinnäkin verenvirtaus on korkea munuaisissa, joissa mahdolliset antigeenit suodatetaan, erittyvät, metaboloituvat ja/tai konsentroidaan. Toisaalta munuaisilla on keskeinen rooli useimpien lääkkeiden erittymisessä. Nämä kaksi mekanismia selittävät munuaisten erityisen herkkyyden viivästyneelle yliherkkyydelle, joka johtuu munuaisen parenkyyman altistumisesta useille farmakologisten aineiden ja niiden metaboliittejen antigeeneille.

DAINin diagnostista ja terapeuttista hallintaa ei tällä hetkellä ole kodifioitu. Se perustuu ennen kaikkea syy-huumeen tunnistamiseen. Syynä aiheuttavan lääkkeen käytön lopettaminen ja sen lopullinen vasta-aihe ovat välttämättömiä. Jos aiheuttavan lääkkeen käyttöä jatketaan tai otetaan uudelleen käyttöön, DAIN-potilailla on suuri riski saada vakavia yliherkkyystapahtumia, jotka voivat johtaa loppuvaiheen munuaissairauteen ja kuolemaan. Syynä aiheuttavan lääkkeen tarkka tunnistaminen on edelleen todellinen haaste, sillä useimmissa tapauksissa epäillään useita lääkkeitä (usein iäkkäät potilaat polylääkityksenä). Tämä tunnistaminen on kuitenkin olennaista allergisen prosessin pysäyttämiseksi välttämällä allergeenia ja syy-lääkkeen vasta-indikoinnille eliniän ajaksi, jotta vältytään uudelleen käyttöönotosta, mikä altistaisi potilaan mahdollisesti tappavalle vakavalle yliherkkyysreaktiolle. Polylääkitys DAIN-potilailla johtaa noin 30 %:ssa tapauksista useiden lääkkeiden käytön lopettamiseen ja vasta-aiheisiin, mikä on vaarassa vaikuttaa negatiivisesti patologioiden tai muiden sairauksien hoitoon.

In vitro allergologisia testejä on kehitetty syy-lääkkeen tunnistamiseksi tyypin IV viivästyneeseen yliherkkyyteen liittyvässä immunoallergisessa lääketoksidermiassa. Tämä on pääasiassa lymfosyyttien transformaatiotesti (LTT), joka mittaa lymfosyyttien lisääntymisen allergeenille altistuksen jälkeen verrattuna kontrolliin. LTT:n etuna on, että se voidaan suorittaa etäällä allergisesta jaksosta johtuen allergeeniselle lääkkeelle spesifisten muisti-T-solujen pysyvyydestä, joka on raportoitu esimerkiksi jopa 12 vuotta vakavan toksidermiajakson jälkeen. ELISpot on myös in vitro -testi, joka perustuu ELISA-tyyppiseen entsyymi-immunosorbenttianalyysiin, joka mittaa sytokiinia erittävien solujen (gamma-interferoni, IL-4, IL-5) määrää allergeeneille altistuneiden T-lymfosyyttien joukossa. Lopuksi, CD154:n ilmentymisen mittaus, merkkiaine, joka ilmentyy varhain aktivoitujen CD4+ T-lymfosyyttien kalvopinnalla, voi myös tarjota mielenkiintoista tietoa allergeenin aiheuttamasta lymfosyyttiaktivaatiosta. In vitro -testien herkkyyttä aiheuttavan lääkkeen tunnistamiseksi DAIN:n aikana ei tunneta. Useat julkaisut korostavat in vitro -testien merkitystä syy-lääkkeen tunnistamiseksi useiden hoitomuotojen joukosta. Harvinaisissa DAIN-havainnoissa, joissa lääke tunnistettiin in vitro -testeillä, ne suoritettiin viikkoina, jotka olivat enintään 12 vuotta ensimmäisen jakson jälkeen. In vitro -testeillä on se kaksinkertainen etu, että ne suoritetaan yksinkertaisella laskimonäytteellä potilaiden seurannan aikana ilman erikoistuneen allergologian konsultaatiota, eivätkä ne aiheuta muita riskejä (etenkään ei uusiutumisriskiä) kuin veritutkimukseen liittyvä. näyte.