Identifizierung des verursachenden Arzneimittels bei medikamenteninduzierter akuter interstitieller Nephritis (IDENIAM)

Akute interstitielle Nephritis (AIN) ist eine nosologische Entität, die durch das Vorhandensein eines entzündlichen Infiltrats und Ödems im Niereninterstitium gekennzeichnet ist, das für akutes Nierenversagen verantwortlich ist. AIN machen in einigen Studien 1–3 % aller Nierenbiopsien und bis zu 20 % der Diagnosen bei akutem Nierenversagen aus. Es gibt mehrere Ätiologien von AIN: arzneimittelinduzierte (DAIN), immunologische, infektiöse und idiopathische. In einer nordamerikanischen monozentrischen retrospektiven Studie mit 133 Patienten mit histologisch nachgewiesener AIN zwischen 1993 und 2001 war die häufigste Ursache medikamenteninduziert (70 %). Bei den beteiligten Medikamenten handelte es sich hauptsächlich um Antibiotika (49 %), Protonenpumpenhemmer (14 %) und nichtsteroidale Antirheumatika (11 %). Mehr als 250 Medikamente können DAIN verursachen und es ist erwiesen, dass jedes Medikament für DAIN verantwortlich sein kann.

Das klinische Erscheinungsbild von DAIN ist unspezifisch und variabel, abhängig von der betroffenen Arzneimittelklasse. Sie tritt normalerweise 7 bis 10 Tage nach der Einführung des verursachenden Medikaments auf, aber diese Verzögerung kann bei einigen Antibiotika einen Tag oder bei nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten oder Protonenpumpenhemmern mehrere Monate betragen. Die einzige konsistente Manifestation ist ein akutes oder subakutes Nierenversagen, das in 40 % der Fälle eine extrarenale Ausscheidung erfordert. Klinisch können die Patienten asymptomatisch sein oder aspezifische klinische Manifestationen wie Arthralgien (45 %), Fieber (36 %) und Hautausschlag (22 %) aufweisen. Biologische Untersuchungen zeigen systematisch erhöhte Kreatininwerte und in unterschiedlichem Ausmaß Eosinophilie (35 %), Mikrohämaturie (67 %), Leukozyturie (82 %) und nicht-nephrotische Proteinurie (93 %). Die klassische Trias aus Fieber, Hautausschlag und Eosinophilie weist stark auf DAIN und eine Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion hin, ist aber nur in 10–15 % der Fälle vorhanden. Die Diagnose DAIN sollte daher systematisch bei Vorliegen eines ungeklärten akuten Nierenversagens im Zusammenhang mit einer kürzlich erfolgten Arzneimittelexposition gestellt werden.

Die Pathophysiologie von DAIN ist nach wie vor kaum verstanden. Es würde eine Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktion beinhalten. Diese pathophysiologische Hypothese basiert auf mehreren Beobachtungen:

(1) DAIN ist eine idiosynkratische und nicht dosisabhängige Pathologie, (2) das Vorhandensein von Eosinophilen im entzündlichen Infiltrat ist häufig (3) es kann von einer systemischen Überempfindlichkeitsreaktion begleitet sein (Hautausschlag, Leberschaden, Eosinophilie), (4) Zwischen dem Beginn der Arzneimittelexposition und dem Beginn des akuten Nierenversagens liegt normalerweise ein Intervall von 7 bis 10 Tagen. Verzögerte Überempfindlichkeit (Gell und Combs Typ IV), bei der T-Zellen eine zentrale Rolle spielen, ist die aktuelle Hypothese in der Pathophysiologie von DAIN. Darüber hinaus spricht das Überwiegen von T-Lymphozyten im interstitiellen Entzündungsinfiltrat, das Fehlen von Immunglobulin- und Komplementablagerungen in der direkten Immunfluoreszenz in der Mehrzahl der Fälle ebenfalls für eine durch T-Lymphozyten vermittelte verzögerte Hypersensitivität des Typs IV.

Die Niere ist aus zwei Hauptgründen ein Zielorgan für verzögerte Überempfindlichkeit. Erstens ist der Blutfluss in den Nieren hoch, wo potenzielle Antigene gefiltert, sekretiert, metabolisiert und/oder konzentriert werden. Andererseits spielt die Niere bei der Ausscheidung der meisten Medikamente eine zentrale Rolle. Diese 2 Mechanismen erklären die besondere Anfälligkeit der Nieren für verzögerte Überempfindlichkeit aufgrund der Exposition des Nierenparenchyms gegenüber zahlreichen Antigenen von pharmakologischen Wirkstoffen und deren Metaboliten.

Das diagnostische und therapeutische Management der DAIN ist derzeit nicht kodifiziert. Sie basiert zunächst auf der Identifizierung des ursächlichen Medikaments. Das Absetzen des verursachenden Medikaments und seiner definitiven Kontraindikation ist unerlässlich. Wenn das verursachende Medikament fortgesetzt oder wieder eingeführt wird, besteht für Patienten mit DAIN ein hohes Risiko für schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, die zu einer Nierenerkrankung im Endstadium und zum Tod führen können. Die genaue Identifizierung des ursächlichen Medikaments bleibt nach wie vor eine echte Herausforderung, da in den meisten Fällen mehrere Medikamente vermutet werden (häufig ältere Patienten mit Polymedikation). Diese Identifizierung ist jedoch unerlässlich, um den allergischen Prozess durch Vermeiden des Allergens zu stoppen und das ursächliche Medikament lebenslang zu kontraindizieren, um eine Wiedereinführung zu vermeiden, die den Patienten einer möglicherweise tödlichen schweren Überempfindlichkeitsreaktion aussetzen würde. Die Polymedikation bei Patienten mit DAIN führt in etwa 30 % der Fälle zum Absetzen und zur Kontraindikation mehrerer Medikamente, wobei das Risiko besteht, dass sich dies negativ auf das Management von Pathologien oder Komorbiditäten auswirkt.

Es wurden allergologische In-vitro-Tests entwickelt, um das ursächliche Medikament bei immunallergischer Arzneimitteltoxidermie im Zusammenhang mit verzögerter Typ-IV-Überempfindlichkeit zu identifizieren. Dies ist vor allem der Lymphozytentransformationstest (LTT), der die Lymphozytenproliferation nach Allergenexposition im Vergleich zu einer Kontrolle quantifiziert. Der LTT hat den Vorteil, dass er aufgrund der Persistenz von T-Gedächtniszellen, die für das allergene Medikament spezifisch sind und beispielsweise bis zu 12 Jahre nach einer schweren Toxidermieepisode berichtet werden, entfernt von der allergischen Episode durchgeführt werden kann. Der ELISpot ist auch ein In-vitro-Test, der auf einem enzymgebundenen Immunadsorptionstest vom ELISA-Typ basiert, der die Anzahl der Zytokin-sezernierenden Zellen (Interferon-Gamma, IL-4, IL-5) unter T-Lymphozyten misst, die Allergenen ausgesetzt sind. Schließlich kann auch die Messung der CD154-Expression, eines Markers, der früh auf der Membranoberfläche aktivierter CD4+-T-Lymphozyten exprimiert wird, interessante Informationen über die durch ein Allergen induzierte Lymphozytenaktivierung liefern. Die Sensitivität von In-vitro-Tests zur Identifizierung des verursachenden Arzneimittels während der DAIN ist nicht bekannt. Mehrere Veröffentlichungen betonen den Wert von In-vitro-Tests, um das verursachende Medikament bei mehreren Behandlungen zu identifizieren. Bei den seltenen Beobachtungen von DAIN mit Identifizierung des Arzneimittels durch In-vitro-Tests wurden diese in den Wochen bis zu 12 Jahren nach der ersten Episode durchgeführt. In-vitro-Tests haben den doppelten Vorteil, dass sie während der Nachsorge von Patienten an einer einfachen venösen Probe durchgeführt werden, ohne dass eine spezialisierte allergologische Beratung erforderlich ist, und stellen kein anderes Risiko dar (insbesondere kein Rezidivrisiko) als das, das mit Blut verbunden ist Probe.