Identifiering av det orsakande läkemedlet vid läkemedelsinducerad akut interstitiell nefrit (IDENIAM)

Akut interstitiell nefrit (AIN) är en nosologisk enhet som kännetecknas av närvaron av ett inflammatoriskt infiltrat och ödem i det renala interstitium som är ansvarigt för akut njursvikt. AIN representerar 1-3 % av alla njurbiopsier i vissa studier och upp till 20 % av diagnosen vid akut njursvikt. Det finns flera etiologier för AIN: läkemedelsinducerad (DAIN), immunologisk, infektiös och idiopatisk. I en nordamerikansk retrospektiv encenterstudie av 133 patienter med histologiskt bevisad AIN mellan 1993 och 2001 var den vanligaste orsaken läkemedelsinducerad (70%). De inblandade läkemedlen var främst antibiotika (49 %), protonpumpshämmare (14 %) och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (11 %). Mer än 250 läkemedel kan orsaka DAIN och det är fastställt att vilket läkemedel som helst kan vara ansvarigt för DAIN.

Den kliniska presentationen av DAIN är ospecifik och varierande beroende på vilken läkemedelsklass som är involverad. Det inträffar vanligtvis 7 till 10 dagar efter införandet av det orsakande läkemedlet, men denna fördröjning kan vara en dag med vissa antibiotika eller flera månader med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel eller protonpumpshämmare. Den enda konsekventa manifestationen är akut eller subakut njursvikt, vilket kräver extrarenal epuration i 40% av fallen. Kliniskt kan patienter vara asymtomatiska eller uppvisa aspecifika kliniska manifestationer som artralgi (45 %), feber (36 %) och hudutslag (22 %). Biologiska undersökningar visar systematiskt förhöjda kreatininnivåer och i varierande grad eosinofili (35 %), mikrohematuri (67 %), leukocyturi (82 %) och icke-nefrotisk proteinuri (93 %). Den klassiska triaden av feber, hudutslag och eosinofili tyder starkt på DAIN och typ IV överkänslighetsreaktioner men är närvarande i endast 10-15% av fallen. Diagnosen DAIN bör därför systematiskt framkallas i närvaro av oförklarad akut njursvikt i samband med nyligen utsatt läkemedelsexponering.

Patofysiologin för DAIN är fortfarande dåligt förstådd. Det skulle innebära en läkemedelsöverkänslighetsreaktion. Denna patofysiologiska hypotes är baserad på flera observationer:

(1) DAIN är en idiosynkratisk och icke-dosberoende patologi, (2) förekomsten av eosinofiler i det inflammatoriska infiltratet är frekvent (3) det kan åtföljas av en systemisk överkänslighetsreaktion (hudutslag, leverskada, eosinofili), (4) det är vanligtvis ett 7-10 dagars intervall mellan början av läkemedelsexponering och början av akut njursvikt. Fördröjd överkänslighet (Gell och Combs typ IV) där T-celler spelar en central roll är den aktuella hypotesen i patofysiologin för DAIN. Dessutom talar övervikten av T-lymfocyter i det interstitella inflammatoriska infiltratet, frånvaron av immunglobulin- och komplementavlagringar i direkt immunofluorescens i de flesta fall också för en fördröjd överkänslighet av typ IV medierad av T-lymfocyter.

Njuren är ett målorgan för fördröjd överkänslighet av två huvudorsaker. För det första är blodflödet högt i njurarna där potentiella antigener filtreras, utsöndras, metaboliseras och/eller koncentreras. Å andra sidan spelar njuren en central roll i utsöndringen av de flesta läkemedel. Dessa två mekanismer förklarar njurarnas speciella känslighet för fördröjd överkänslighet på grund av exponeringen av njurparenkymet för många antigener från farmakologiska medel och deras metaboliter.

Den diagnostiska och terapeutiska behandlingen av DAIN är för närvarande inte kodifierad. Den baseras först och främst på identifieringen av orsaksläkemedlet. Avbrytande av det orsakande läkemedlet och dess definitiva kontraindikation är avgörande. Om det orsakande läkemedlet fortsätter eller återinförs löper patienter med DAIN hög risk för allvarliga överkänslighetshändelser som kan leda till njursjukdom i slutstadiet och död. Den exakta identifieringen av det orsakande läkemedlet är fortfarande en verklig utmaning eftersom flera läkemedel misstänks i de flesta fall (ofta äldre patienter med polymedicinering). Denna identifiering är dock väsentlig för att stoppa den allergiska processen genom att undvika allergenet och för att motindikera orsaksläkemedlet för livet för att undvika återintroduktion, vilket skulle utsätta patienten för en potentiellt dödlig allvarlig överkänslighetsreaktion. Polymedicinering hos patienter med DAIN leder i cirka 30 % av fallen till utsättning och kontraindikation av flera läkemedel, med risk för att ha en negativ inverkan på hanteringen av patologier eller samsjukligheter.

In vitro-allergologiska tester har utvecklats för att identifiera orsaksläkemedlet vid immunallergisk läkemedelstoxidermi relaterad till typ IV fördröjd överkänslighet. Detta är främst lymfocyttransformationstestet (LTT), som kvantifierar lymfocytproliferation efter exponering för allergenet i jämförelse med en kontroll. LTT har fördelen av att kunna utföras på avstånd från den allergiska episoden på grund av kvarvarande minnes-T-celler specifika för det allergiframkallande läkemedlet, rapporterade till exempel upp till 12 år efter en episod av allvarlig toxidermi. ELISpot är också ett in vitro-test baserat på en enzymkopplad immunosorbentanalys av ELISA-typ som mäter antalet cytokinutsöndrande celler (interferon gamma, IL-4, IL-5) bland T-lymfocyter som exponeras för allergener. Slutligen kan mätningen av CD154-uttryck, en markör som uttrycks tidigt på membranytan av aktiverade CD4+ T-lymfocyter, också ge intressant information om lymfocytaktivering inducerad av ett allergen. Känsligheten hos in vitro-tester för identifiering av det orsakande läkemedlet under DAIN är inte känd. Flera publikationer betonar värdet av in vitro-tester för att identifiera orsaksläkemedlet bland flera behandlingar. I de sällsynta observationerna av DAIN med identifiering av läkemedlet genom in vitro-tester, utfördes dessa under veckorna upp till 12 år efter den första episoden. In vitro-tester har den dubbla fördelen att de utförs på ett enkelt venöst prov under uppföljning av patienter utan behov av en specialiserad allergikonsultation och medför ingen annan risk (särskilt ingen risk för återfall) än den som är förknippad med ett blod prov.