Identifikace kauzálního léku u lékem indukované akutní intersticiální nefritidy (IDENIAM)

Akutní intersticiální nefritida (AIN) je nozologická jednotka charakterizovaná přítomností zánětlivého infiltrátu a edému v renálním intersticiu, který je odpovědný za akutní selhání ledvin. AIN představují v některých studiích 1–3 % všech renálních biopsií a až 20 % diagnóz u akutního selhání ledvin. Existuje několik etiologií AIN: vyvolané léky (DAIN), imunologické, infekční a idiopatické. V severoamerické retrospektivní studii v jediném centru se 133 pacienty s histologicky prokázanou AIN v letech 1993 až 2001 byla nejčastější příčina vyvolaná léky (70 %). Jednalo se především o antibiotika (49 %), inhibitory protonové pumpy (14 %) a nesteroidní antiflogistika (11 %). Více než 250 drog může způsobit DAIN a je prokázáno, že jakákoli droga může být zodpovědná za DAIN.

Klinická prezentace DAIN je nespecifická a variabilní v závislosti na použité třídě léčiv. Obvykle se vyskytuje 7 až 10 dní po zavedení vyvolávajícího léku, ale toto zpoždění může být jeden den u některých antibiotik nebo několik měsíců u nesteroidních protizánětlivých léků nebo inhibitorů protonové pumpy. Jediným konzistentním projevem je akutní nebo subakutní renální selhání, vyžadující extrarenální epuraci ve 40 % případů. Klinicky mohou být pacienti asymptomatičtí nebo mohou mít nespecifické klinické projevy, jako jsou artralgie (45 %), horečka (36 %) a kožní vyrážka (22 %). Biologická vyšetření systematicky odhalují zvýšené hladiny kreatininu a v různé míře eozinofilii (35 %), mikrohematurii (67 %), leukocyturii (82 %) a nenefrotickou proteinurii (93 %). Klasická triáda horečky, vyrážky a eozinofilie vysoce naznačuje DAIN a reakci přecitlivělosti typu IV, ale je přítomna pouze v 10–15 % případů. Diagnóza DAIN by proto měla být systematicky vyvolávána v přítomnosti nevysvětlitelného akutního renálního selhání spojeného s nedávnou expozicí léku.

Patofyziologie DAIN zůstává nedostatečně pochopena. Zahrnovalo by to reakci přecitlivělosti na lék. Tato patofyziologická hypotéza je založena na několika pozorováních:

(1) DAIN je idiosynkratická a na dávce nezávislá patologie, (2) přítomnost eozinofilů v zánětlivém infiltrátu je častá (3) může být doprovázena systémovou hypersenzitivní reakcí (kožní vyrážka, poškození jater, eozinofilie), (4) mezi začátkem expozice léku a nástupem akutního selhání ledvin je obvykle 7-10denní interval. Opožděná hypersenzitivita (Gell a Combs typ IV), ve které T buňky hrají ústřední roli, je současnou hypotézou v patofyziologii DAIN. Navíc převaha T lymfocytů v intersticiálním zánětlivém infiltrátu, absence depozit imunoglobulinu a komplementu v přímé imunofluorescenci ve většině případů také hovoří ve prospěch opožděné hypersenzitivity typu IV zprostředkované T lymfocyty.

Ledviny jsou cílovým orgánem pro opožděnou přecitlivělost ze 2 hlavních důvodů. Za prvé, průtok krve je vysoký v ledvinách, kde jsou potenciální antigeny filtrovány, vylučovány, metabolizovány a/nebo koncentrovány. Na druhou stranu ledviny hrají ústřední roli při vylučování většiny léků. Tyto 2 mechanismy vysvětlují zvláštní náchylnost ledvin k opožděné přecitlivělosti v důsledku expozice parenchymu ledvin četným antigenům z farmakologických látek a jejich metabolitů.

Diagnostický a terapeutický management DAIN není v současné době kodifikován. Je založena především na identifikaci kauzálního léku. Zásadní je vysazení vyvolávajícího léku a jeho definitivní kontraindikace. Pokud se v kauzálním léku pokračuje nebo je znovu zavedeno, jsou pacienti s DAIN vystaveni vysokému riziku závažných příhod přecitlivělosti, které mohou vést k terminálnímu onemocnění ledvin a smrti. Přesná identifikace kauzálního léku stále zůstává skutečným problémem, protože ve většině případů existuje podezření na několik léků (často starší pacienti s polymedikací). Tato identifikace je však nezbytná pro zastavení alergického procesu vyhnutím se alergenu a pro protiindikaci kauzálního léku doživotně, aby se zabránilo opětovnému zavedení, které by pacienta vystavilo potenciálně smrtelné těžké reakci přecitlivělosti. Polymedikace u pacientů s DAIN vede asi ve 30 % případů k vysazení a kontraindikaci několika léků s rizikem negativního dopadu na léčbu patologií nebo komorbidit.

Alergologické testy in vitro byly vyvinuty k identifikaci kauzálního léku u imunoalergické lékové toxidermie související se zpožděnou hypersenzitivitou typu IV. Jedná se především o test transformace lymfocytů (LTT), který kvantifikuje proliferaci lymfocytů po expozici alergenu ve srovnání s kontrolou. LTT má výhodu v tom, že může být prováděno na dálku od alergické epizody kvůli perzistenci paměťových T buněk specifických pro alergenní lék, hlášené například až 12 let po epizodě těžké toxidermie. ELISpot je také in vitro test založený na enzymatickém imunosorbentním testu typu ELISA, který měří počet buněk vylučujících cytokiny (interferon gama, IL-4, IL-5) mezi T lymfocyty vystavenými alergenům. Konečně, měření exprese CD154, markeru exprimovaného časně na povrchu membrány aktivovaných CD4+ T lymfocytů, může také poskytnout zajímavé informace o aktivaci lymfocytů vyvolané alergenem. Citlivost testů in vitro pro identifikaci vyvolávajícího léčiva během DAIN není známa. Několik publikací zdůrazňuje hodnotu in vitro testů pro identifikaci kauzálního léku mezi několika způsoby léčby. Ve vzácných pozorováních DAIN s identifikací léku in vitro testy byly tyto provedeny v týdnech až 12 let po počáteční epizodě. In vitro testy mají dvojí výhodu v tom, že se provádějí na jednoduchém venózním vzorku během sledování pacientů bez nutnosti specializované alergologické konzultace a nepředstavují žádné jiné riziko (zejména žádné riziko recidivy) než riziko spojené s krevním testem. vzorek.