Identificación del fármaco causal en la nefritis intersticial aguda inducida por fármacos (IDENIAM)

La nefritis intersticial aguda (NIA) es una entidad nosológica caracterizada por la presencia de un infiltrado inflamatorio y edema en el intersticio renal responsable de la insuficiencia renal aguda. Las NIA representan el 1-3% de todas las biopsias renales en algunos estudios y hasta el 20% de los diagnósticos en insuficiencia renal aguda. Existen varias etiologías de NIA: inducida por fármacos (DAIN), inmunológica, infecciosa e idiopática. En un estudio retrospectivo de un solo centro de América del Norte de 133 pacientes con NIA comprobada histológicamente entre 1993 y 2001, la causa más común fue inducida por fármacos (70%). Los fármacos implicados fueron principalmente antibióticos (49%), inhibidores de la bomba de protones (14%) y antiinflamatorios no esteroideos (11%). Más de 250 fármacos pueden causar DAIN y está establecido que cualquier fármaco puede ser responsable de DAIN.

La presentación clínica de la DAIN es específica y variable según la clase de fármaco involucrada. Suele ocurrir de 7 a 10 días después de la introducción del fármaco causal, pero este retraso puede ser de un día con algunos antibióticos o de varios meses con antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores de la bomba de protones. La única manifestación constante es insuficiencia renal aguda o subaguda, que requiere depuración extrarrenal en el 40% de los casos. Clínicamente, los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar manifestaciones clínicas específicas como artralgias (45%), fiebre (36%) y erupción cutánea (22%). Los exámenes biológicos revelan sistemáticamente niveles elevados de creatinina y, en diversos grados, eosinofilia (35 %), microhematuria (67 %), leucocituria (82 %) y proteinuria no nefrótica (93 %). La tríada clásica de fiebre, exantema y eosinofilia es altamente sugestiva de DAIN y reacción de hipersensibilidad tipo IV, pero está presente solo en el 10-15% de los casos. Por lo tanto, el diagnóstico de DAIN debe evocarse sistemáticamente en presencia de insuficiencia renal aguda inexplicada asociada con una exposición reciente al fármaco.

La fisiopatología de DAIN sigue siendo poco conocida. Implicaría una reacción de hipersensibilidad al fármaco. Esta hipótesis fisiopatológica se basa en varias observaciones:

(1) la DAIN es una patología idiosincrásica y no dosis-dependiente, (2) es frecuente la presencia de eosinófilos en el infiltrado inflamatorio (3) puede acompañarse de una reacción de hipersensibilidad sistémica (erupción cutánea, daño hepático, eosinofilia), (4) suele haber un intervalo de 7 a 10 días entre el inicio de la exposición al fármaco y el inicio de la insuficiencia renal aguda. La hipersensibilidad retardada (Gell y Combs tipo IV) en la que las células T juegan un papel central es la hipótesis actual en la fisiopatología de la DAIN. Además, la preponderancia de linfocitos T en el infiltrado inflamatorio intersticial, la ausencia de depósitos de inmunoglobulina y complemento en la inmunofluorescencia directa en la mayoría de los casos también abogan por una hipersensibilidad retardada de tipo IV mediada por linfocitos T.

El riñón es un órgano diana de la hipersensibilidad retardada por dos razones principales. En primer lugar, el flujo sanguíneo es elevado en los riñones, donde los antígenos potenciales se filtran, secretan, metabolizan y/o concentran. Por otro lado, el riñón juega un papel central en la excreción de la mayoría de las drogas. Estos 2 mecanismos explican la susceptibilidad particular de los riñones a la hipersensibilidad retardada debido a la exposición del parénquima renal a numerosos antígenos de agentes farmacológicos y sus metabolitos.

El manejo diagnóstico y terapéutico de la DAIN actualmente no está codificado. Se basa en primer lugar en la identificación de la droga causal. Es fundamental la suspensión del fármaco causal y su contraindicación definitiva. Si se continúa o se reintroduce el fármaco causante, los pacientes con DAIN tienen un alto riesgo de eventos de hipersensibilidad grave que pueden conducir a la enfermedad renal en etapa terminal y la muerte. La identificación precisa del fármaco causal sigue siendo un verdadero desafío ya que en la mayoría de los casos se sospecha de varios fármacos (a menudo pacientes ancianos con polimedicación). Sin embargo, esta identificación es fundamental para detener el proceso alérgico evitando el alérgeno y contraindicar de por vida el fármaco causal para evitar la reintroducción, que expondría al paciente a una reacción de hipersensibilidad grave potencialmente letal. La polimedicación en pacientes con DAIN conduce en alrededor del 30% de los casos a la suspensión y contraindicación de varios fármacos, con riesgo de repercutir negativamente en el manejo de patologías o comorbilidades.

Se han desarrollado pruebas alergológicas in vitro para identificar el fármaco causal en la toxidermia farmacológica inmunoalérgica relacionada con la hipersensibilidad retardada tipo IV. Se trata principalmente del test de transformación de linfocitos (LTT), que cuantifica la proliferación de linfocitos tras la exposición al alérgeno en comparación con un control. El LTT tiene la ventaja de poder realizarse a distancia del episodio alérgico debido a la persistencia de células T de memoria específicas del fármaco alergénico, reportadas por ejemplo hasta 12 años después de un episodio de toxidermia severa. ELISpot también es una prueba in vitro basada en un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas tipo ELISA que mide el número de células secretoras de citoquinas (interferón gamma, IL-4, IL-5) entre los linfocitos T expuestos a los alérgenos. Finalmente, la medición de la expresión de CD154, un marcador que se expresa tempranamente en la superficie de la membrana de los linfocitos T CD4+ activados, también puede proporcionar información interesante sobre la activación de los linfocitos inducida por un alérgeno. Se desconoce la sensibilidad de las pruebas in vitro para la identificación del fármaco causante durante la DAIN. Varias publicaciones enfatizan el valor de las pruebas in vitro para identificar el fármaco causal entre varios tratamientos. En las raras observaciones de DAIN con identificación del fármaco por pruebas in vitro, estas se realizaron en las semanas hasta 12 años después del episodio inicial. Las pruebas in vitro tienen la doble ventaja de realizarse sobre una simple muestra venosa durante el seguimiento de los pacientes sin necesidad de una consulta de alergología especializada y no presentan ningún otro riesgo (sobre todo riesgo de recurrencia) que el asociado a una sangre muestra.