舒洛地昔对 COVID-19 后患者的内皮保护

背景 内皮细胞在 SARS-CoV-2 感染中起着重要作用，不仅作为靶器官，而且作为效应物，可能涉及多种途径，所有这些途径都在急性期进行了更广泛的分析。 然而，COVID-19 后心血管事件的确切机制尚不完全清楚，也未完全了解它是否参与长期存在慢性促炎和促血栓形成状态。 舒洛地昔具有许多有用的多效性，在可能的情况下，恢复适当的功能性内皮应该是最重要的目标。

设计 这是一项前瞻性、多中心、随机（1:1，安慰剂使用）试验，采用平行组设计，以评估舒洛地昔的使用是否影响患有中度（或更严重的）临床表现并有内皮功能障碍高风险的慢性合并症。

招聘期预计为6个月。 所有参与者的随访期为 8 周。

参与者将在随机化后根据组分配接受

1. 研究组：舒洛地昔口服剂量为250LRU胶囊bid，疗程8周。
2. 对照组：安慰剂口服剂量1粒bid，持续8周。 两组的参与者将继续接受每个国家/地区的国家医疗保健指南推荐的护理标准，包括其主治医生指示的任何伴随药物。

参与试验纯属自愿。 患者、亲属或科学监护人可以随时撤回其同意，无需进一步解释，且不影响进一步的医疗护理和治疗。

适当时，所有伴随疗法将允许患者在研究期间接受全面支持性护理。 出于研究目的，研究期间接受的相关伴随治疗（包括针对 COVID-19 的治疗）将记录在 CRF 中。

筛选后 1 天内不允许使用其他抗凝药物。 如果满足参与标准，患者将等待 5 天以启动协议流程。

如果患者在试验过程中需要预防性低剂量抗凝，将密切监测患者是否有任何出血并发症。 如果需要全剂量抗凝，则停用舒洛地昔，但不排除患者。

主办方负责建立随机化系统。 随机化序列将在使用集中、隐蔽分配的试验地点分层的可变大小的置换块中完成。

以下评估将在每个参与的研究中心进行，以确定选择标准中指定的资格要求：

• 通过 PCR 在鼻/口咽拭子或在疾病过程中获得的任何其他相关标本中记录实验室确认的 SARS-CoV-2 感染。 替代测试（例如，快速抗原测试）也是可以接受的，因为实验室确认其特异性已被赞助商接受。
• 重点病史，包括以下信息： 出现 COVID-19 症状（发烧和/或其他症状）的日期。 与 COVID-19 选择标准或已知风险因素相关的慢性病史。 确认因 COVID 导致的住院/ICU 入院时间/持续时间。

一旦所有筛选数据可用，将评估受试者参与研究的总体资格。 如果研究团队发现排除项，则可以在完成评估之前随时暂停筛选过程。 符合条件的研究对象将在签署知情同意书后立即随机分配，并安排在方便时尽早进行血样检测。 采集血样后将开始口服药物。

如果分配到研究组，患者将接受 250LRU 的口服剂量，每天两次，持续 8 周。 如果分配到对照组，患者将接受口服剂量的安慰剂，其外观与舒洛地昔相似，每天两次，持续 8 周。

筛选（第 - 3/-1 天）参与者将根据选择标准进行筛选。 将获得签署的知情同意书，将评估临床病史、健康风险计算器、伴随药物和纳入/排除标准。 如果有资格参加，受试者将进入随机化过程，并安排在方便的时候尽早进行血样测试。 参与者将继续其主治医师制定的护理标准

第 1 次访问（第 1 天）患者将出现在研究地点，验证在筛选时收集的完整信息（临床病史、伴随用药、纳入/排除标准和签署的知情同意书）如果检测到缺失数据，这将完成。 患者将接受包括生命体征在内的身体检查，并在陪同下前往研究地点实验室采集血样。 将对血栓形成/血栓栓塞事件、WHO 有序临床进展量表和 Post Covid-19 功能状态进行基线评估。 还将评估任何不良事件。

采集血样结果后，患者将根据组别开始口服研究药物或安慰剂。 如果对试验有任何疑问或意见，参与者可以自由联系研究网站，并在认为必要时安排额外访问。 患者将在参与医疗保健提供者的管理下继续 COVID-19 康复过程的护理标准。

第 1 次随访（第 4 周）将根据药物依从性评估不良事件。 将进行身体检查，包括生命体征，并记录伴随用药。 将解决任何相关临床症状的存在。 将进行血样测试（实验室评估在第 11.2 节中描述）。 将评估血栓形成/血栓栓塞事件、WHO 10 分顺序临床进展量表和 COVID 后功能状态。

第 2 次随访（第 8 周）将评估不良事件以及药物依从性。 将进行身体检查，包括生命体征，并记录伴随用药。 将解决任何相关临床症状的存在。 将进行血样测试（实验室评估在第 11.2 节中描述）。 将评估血栓形成/血栓栓塞事件、WHO 10 分顺序临床进展量表和 COVID 后功能状态。 此时，患者参与试验即告结束。

数据分析

试验人群定义如下：

意向治疗 这将包括所有随机分组的患者（除了那些从未接受过试验药物的错误随机分组）。 将评估该人群的所有端点 符合方案 这是意向治疗人群的子集，包括正确纳入的根据方案接受舒洛地昔或安慰剂的患者。 该人群将仅针对主要终点进行评估。

连续变量将表示为平均值和标准差，并使用学生 T 检验进行比较；分类变量将与卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较。 小于 0.05 的 p 值将被认为具有统计学意义。

将使用 Fisher 精确检验比较每组内两个干预组之间的比例，并表示为相对风险比 (RR) 或 RR 降低 (1- RR * 100%)（如果 RR 低于 1）。 协变量和可能的混杂因素的调整将使用带有对数链接的泊松回归和协方差的稳健估计（Huber 方法），使用 Zou 等人提出的方法。 2014 年和 2013 年。 连续变量将使用 Wilcoxon 秩和检验在组之间进行比较，效果表示为平均差。 将使用普通最小二乘回归对协变量和可能的共同创始人进行调整。 如果正态性得到改善，变量将转换为对数刻度，结果显示为比例差异。 如果在转换后，使用诊断回归图检测到残差的非正态性，则将改为显示稳健的置信区间和 Wald 检验。