Proteção endotelial em pacientes pós-COVID-19 com sulodexida

Antecedentes As células endoteliais desempenham um papel importante na infeção por SARS-CoV-2, não só como órgãos-alvo, mas também como efetores, com várias vias possivelmente envolvidas, todas mais amplamente analisadas na fase aguda. No entanto, o mecanismo exato dos eventos cardiovasculares pós-COVID-19 não é totalmente compreendido, nem seu envolvimento na perpetuação de um estado pró-inflamatório e pró-trombótico crônico. A sulodexida tem muitas propriedades pleitrópicas úteis, onde a restauração de um endotélio funcional adequado deve ser um objetivo primordial a ser alcançado quando possível.

Desenho Este é um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado (1:1, uso de placebo) com desenho de grupos paralelos para avaliar se o uso de sulodexida influencia os níveis séricos de biomarcadores para disfunção endotelial em pacientes convalescentes com COVID-19 que sofreram um moderado ( ou mais grave) e apresentam comorbidades crônicas de alto risco para disfunção endotelial.

O período de recrutamento é estimado em 6 meses. O período de acompanhamento de todos os participantes será de 8 semanas.

O participante receberá de acordo com a alocação do grupo após a randomização

1. grupo de estudo: dose oral de sulodexida de 250LRU cápsula bid por 8 semanas.
2. grupo controle: placebo dose oral de 1 cápsula bid por 8 semanas. Os participantes de ambos os grupos continuarão com o padrão de atendimento recomendado pelas diretrizes nacionais de saúde de cada país, incluindo qualquer medicação concomitante indicada por seu médico principal.

A participação no ensaio é estritamente voluntária. Pacientes, familiares ou responsável científico podem retirar seu consentimento a qualquer momento, sem maiores explicações e sem prejuízo de acompanhamento e tratamento médico.

Todas as terapias concomitantes serão permitidas para que os pacientes recebam cuidados de suporte completos durante o estudo, conforme apropriado. Para o propósito do estudo, o tratamento concomitante relevante recebido durante o estudo, incluindo aqueles para COVID-19, será registrado no CRF.

Outros medicamentos anticoagulantes não são permitidos dentro de 1 dia após a triagem. Se os critérios de participação forem atendidos, o paciente aguardará 5 dias para iniciar o processo do protocolo.

Se os pacientes durante o estudo precisarem de anticoagulação profilática de baixa dose, os pacientes serão monitorados de perto para quaisquer complicações hemorrágicas. Se for necessária anticoagulação em dose plena, a sulodexida será suspensa, mas os pacientes não serão excluídos.

O Patrocinador é responsável por configurar o sistema de randomização. A sequência de randomização será feita em blocos permutados de tamanhos variáveis ​​estratificados para um local de teste usando alocação oculta centralizada.

As seguintes avaliações serão realizadas em cada centro de pesquisa participante para determinar os requisitos de elegibilidade, conforme especificado nos critérios de seleção:

• registrou infecção por SARS-CoV-2 confirmada em laboratório, conforme determinado por PCR em zaragatoas naso/orofaríngeas ou qualquer outra amostra relevante obtida durante o curso da doença. Testes alternativos (por exemplo, testes antigênicos rápidos) também são aceitáveis, pois a confirmação laboratorial de sua especificidade foi aceita pelo Patrocinador.
• Histórico médico focado, incluindo as seguintes informações: Data de início dos sintomas de COVID-19 (febre e/ou outros sintomas). Histórico de condições médicas crônicas relacionadas aos critérios de seleção ou fatores de risco conhecidos para COVID-19. Confirme a internação/período de internação na UTI/duração devido a COVID.

A elegibilidade geral do sujeito para participar do estudo será avaliada assim que todos os dados de triagem estiverem disponíveis. O processo de triagem pode ser suspenso antes da conclusão da avaliação a qualquer momento se exclusões forem identificadas pela equipe de pesquisa. Os participantes do estudo que se qualificarem serão imediatamente randomizados após a assinatura do consentimento informado e agendados para um teste de amostra de sangue o mais rápido possível. A medicação oral começará após a coleta da amostra de sangue.

Se alocado para o grupo de estudo, o paciente receberá uma dose oral de 250LRU duas vezes ao dia por 8 semanas. Se alocado para o grupo controle, o paciente receberá uma dose oral de placebo em uma aparência semelhante à sulodexida duas vezes ao dia por 8 semanas.

Triagem (Dia - 3/ -1) participantes serão selecionados para critérios de seleção. Um formulário de consentimento informado assinado será obtido, história clínica, calculadora de risco de saúde, medicação concomitante e critérios de inclusão/exclusão serão avaliados. Se for elegível para participar, o sujeito prosseguirá para o processo de randomização e será agendado para um teste de amostra de sangue o mais cedo possível. O participante continuará o padrão de atendimento estabelecido por seu médico principal

Os pacientes da visita 1 (dia 1) apresentarão ao local da pesquisa, a verificação das informações completas coletadas na triagem (histórico clínico, medicação concomitante, critérios de inclusão/exclusão e consentimento informado assinado) se forem detectados dados ausentes, isso será concluído. O paciente receberá um exame físico, incluindo sinais vitais, e será acompanhado para obter uma amostra de sangue coletada no laboratório do local de pesquisa. Será realizada uma avaliação inicial de eventos trombóticos/tromboembólicos, a escala de progressão clínica ordinal da OMS e o estado funcional pós-Covid-19. Qualquer evento adverso também será avaliado.

Após a coleta dos resultados da amostra de sangue, o paciente iniciará a dose oral do medicamento do estudo ou placebo de acordo com a alocação do grupo. O participante terá a liberdade de entrar em contato com o local da pesquisa para quaisquer dúvidas ou comentários sobre o ensaio e agendar uma visita extra se julgar necessário. O paciente continuará o padrão de atendimento para o processo de convalescença do COVID-19 sob a gestão do profissional de saúde participante.

Visita de seguimento 1 (semana 4) onde serão avaliados os eventos adversos, a partir da adesão à medicação. O exame físico, incluindo os sinais vitais, será realizado e a medicação concomitante registrada. A presença de quaisquer sintomas clínicos relevantes será abordada. Uma amostra de sangue será coletada (as avaliações laboratoriais são descritas na seção 11.2). Serão avaliados eventos trombóticos/tromboembólicos, a escala ordinal de progressão clínica de 10 pontos da OMS e o estado funcional pós-COVID.

Visita de seguimento 2 (semana 8) onde serão avaliados os eventos adversos, a partir da adesão à medicação. O exame físico, incluindo os sinais vitais, será realizado e a medicação concomitante registrada. A presença de quaisquer sintomas clínicos relevantes será abordada. Uma amostra de sangue será coletada (as avaliações laboratoriais são descritas na seção 11.2). Serão avaliados eventos trombóticos/tromboembólicos, a escala ordinal de progressão clínica de 10 pontos da OMS e o estado funcional pós-COVID. Neste momento, a participação do paciente no estudo terminará.

Análise de dados

As definições de populações experimentais são as seguintes:

Intenção de tratar Isso incluirá todos os pacientes randomizados (exceto aqueles randomizados por erro que nunca receberam o medicamento do estudo). Esta população será avaliada para todos os endpoints Por -protocolo Este é um subconjunto da população com intenção de tratar abrangendo pacientes corretamente incluídos que receberam sulodexida ou placebo de acordo com o protocolo. Esta população será avaliada apenas para o endpoint primário.

Variáveis ​​contínuas serão expressas como média e desvio padrão e comparadas pelo teste T de Student; as variáveis ​​categóricas serão comparadas com o teste Qui-quadrado ou o teste exato de Fisher. Valores de p menores que 0,05 serão considerados estatisticamente significativos.

As proporções serão comparadas entre os dois braços de intervenção dentro de cada grupo usando o teste exato de Fisher e apresentadas como razão de risco relativo (RR) ou redução do RR (1- RR *100%) se RR for menor que 1. O ajuste para covariáveis ​​e possíveis confundidores será feito por meio de regressão de Poisson com ligação logarítmica e estimativa robusta da covariância (método de Huber), utilizando o método proposto por Zou et al. 2014 e 2013. As variáveis ​​contínuas serão comparadas entre os grupos usando o teste Wilcoxon rank-sum e o efeito apresentado como Diferença Média. O ajuste para covariáveis ​​e possíveis cofundadores será feito usando a regressão de mínimos quadrados comum. As variáveis ​​serão transformadas para a escala logarítmica se a normalidade for melhorada, e os resultados apresentados como Diferença Proporcional. Se após a transformação, a não normalidade dos resíduos for detectada usando gráficos de regressão de diagnóstico, serão apresentados intervalos de confiança robustos e o teste de Wald.