Endotelbeskyttelse hos post-covid-19-patienter med sulodexid

Baggrund Endotelceller spiller en vigtig rolle i SARS-CoV-2-infektion, ikke kun som målorganer, men også som effektorer, med flere veje muligvis involveret, alle mere bredt analyseret i den akutte fase. Imidlertid er den nøjagtige mekanisme af post-COVID-19 kardiovaskulære hændelser ikke fuldt ud forstået, og det er heller ikke dens involvering i at opretholde en kronisk proinflammatorisk og protrombotisk tilstand. Sulodexid har mange nyttige pleitrope egenskaber, hvor genoprettelse af et ordentligt funktionelt endotel bør være et overordnet mål at opnå, når det er muligt.

Design Dette er et prospektivt, multicenter, randomiseret (1:1, placebo-brug) forsøg med et parallelgruppedesign for at vurdere, om brugen af ​​sulodexid påvirker serumniveauer af biomarkører for endoteldysfunktion på rekonvalescente COVID-19-patienter, som led af en moderat ( eller mere alvorlig) klinisk præsentation og har kroniske komorbiditeter med høj risiko for endothelial dysfunktion.

Rekrutteringsperioden er estimeret til 6 måneder. Opfølgningsperioden for alle deltagere vil være 8 uger.

Deltageren modtager i henhold til gruppetildeling efter randomisering

1. undersøgelsesgruppe: sulodexid oral dosis på 250LRU kapsel to gange i 8 uger.
2. kontrolgruppe: placebo oral dosis på 1 kapsel to gange i 8 uger. Deltagerne i begge grupper vil fortsætte den plejestandard, der anbefales af de nationale sundhedsretningslinjer for hvert land, inklusive eventuel samtidig medicinering angivet af deres primære læge.

Deltagelse i forsøget er strengt frivilligt. Patienter, pårørende eller den videnskabelige værge kan til enhver tid trække sit samtykke tilbage uden at give yderligere forklaring og uden at det berører yderligere lægebehandling og behandling.

Alle samtidige behandlinger vil være tilladt for patienterne at modtage fuld støttende pleje under undersøgelsen, alt efter hvad der er relevant. Til formålet med undersøgelsen vil relevant samtidig behandling modtaget under undersøgelsen, inklusive dem for COVID-19, blive registreret i CRF.

Andre antikoagulerende lægemidler er ikke tilladt inden for 1 dag efter screening. Hvis kriterierne for deltagelse er opfyldt, vil patienten vente 5 dage med at starte protokolprocessen.

Hvis patienterne i løbet af forsøget har behov for profylaktisk lavdosis antikoagulering, vil patienterne blive nøje overvåget for eventuelle blødningskomplikationer. Hvis fuld dosis antikoagulering er nødvendig, vil sulodexid blive suspenderet, men patienterne vil ikke blive udelukket.

Sponsoren er ansvarlig for at opsætte randomiseringssystemet. Randomiseringssekvensen vil blive udført i permuterede blokke af variable størrelser stratificeret til et forsøgssted ved hjælp af centraliseret, skjult allokering.

Følgende vurderinger vil blive udført på hvert deltagende forskningscenter for at bestemme berettigelseskravene, som specificeret i udvælgelseskriterierne:

• registreret laboratoriebekræftet SARS-CoV-2-infektion som bestemt ved PCR i naso/orofaryngeale podninger eller enhver anden relevant prøve, der er opnået under sygdomsforløbet. Alternative tests (f.eks. hurtige antigene tests) er også acceptable, da laboratoriebekræftelse er, at deres specificitet er blevet accepteret af sponsoren.
• Fokuseret sygehistorie, herunder følgende oplysninger: Dato for debut af COVID-19-symptomer (feber og/eller andre symptomer). Anamnese med kroniske medicinske tilstande relateret til udvælgelseskriterierne eller kendte risikofaktorer for COVID-19. Bekræft indlæggelse/ICU indlæggelsesperiode/varighed på grund af COVID.

Den overordnede berettigelse af forsøgspersonen til at deltage i undersøgelsen vil blive vurderet, når alle screeningsdata er tilgængelige. Screeningsprocessen kan til enhver tid suspenderes, før vurderingen afsluttes, hvis udelukkelser identificeres af forskerholdet. Undersøgelsespersoner, der kvalificerer sig, vil straks blive randomiseret, efter at det informerede samtykke er underskrevet, og planlagt til en blodprøveprøve så tidligt som muligt. Oral medicin vil starte efter blodprøven er taget.

Hvis den tildeles undersøgelsesgruppen, vil patienten modtage en oral dosis på 250LRU to gange dagligt i 8 uger. Hvis den tildeles kontrolgruppen, vil patienten modtage en oral dosis placebo i et lignende udseende som sulodexid to gange dagligt i 8 uger.

Screening (Dag - 3/ -1) deltagere vil blive screenet for udvælgelseskriterier. En underskrevet informeret samtykkeformular vil blive indhentet, klinisk historie, sundhedsrisikoberegner, samtidig medicinering og inklusions-/udelukkelseskriterier vil blive vurderet. Hvis forsøgspersonen er berettiget til at deltage, vil forsøgspersonen fortsætte til randomiseringsprocessen og blive planlagt til en blodprøvetest så tidligt som muligt. Deltageren vil fortsætte den plejestandard, som deres primære læge har fastsat

Besøg 1 (dag 1) vil patienter præsentere for forskningsstedet, verifikation af fuldstændig information indsamlet ved screening (klinisk historie, samtidig medicinering, inklusions-/eksklusionskriterier og underskrevet informeret samtykke), hvis manglende data opdages, vil dette blive afsluttet. Patienten vil modtage en fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn og blive eskorteret for at få taget en blodprøve på forskningsstedets laboratorium. En baseline-evaluering af trombotiske/tromboemboliske hændelser, WHO's ordinære kliniske progressionsskala og post Covid-19 funktionsstatus vil blive udført. Enhver uønsket hændelse vil også blive evalueret.

Efter blodprøveresultater er taget, vil patienten starte den orale dosis af undersøgelsesmedicinen eller placebo i henhold til gruppetildelingen. Deltageren vil være fri til at kontakte forskningsstedet for enhver tvivl eller kommentarer vedrørende forsøget og planlægge et ekstra besøg, hvis det skønnes nødvendigt. Patienten vil fortsætte standardbehandlingen for COVID-19-rekonvalescentprocessen under ledelse af den deltagende sundhedsudbyder.

Opfølgningsbesøg 1 (uge 4), hvor uønskede hændelser vil blive evalueret, med hensyn til medicinoverholdelse. Fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn vil blive udført, og samtidig medicinering registreres. Tilstedeværelsen af ​​relevante kliniske symptomer vil blive behandlet. Der vil blive taget en blodprøve (laboratorievurderinger er beskrevet i afsnit 11.2). Trombotiske/tromboemboliske hændelser, WHO's 10-punkts ordinære kliniske progressionsskala og post-COVID funktionsstatus vil blive vurderet.

Opfølgningsbesøg 2 (uge 8), hvor uønskede hændelser vil blive evalueret, med hensyn til medicinoverholdelse. Fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn vil blive udført, og samtidig medicinering registreres. Tilstedeværelsen af ​​relevante kliniske symptomer vil blive behandlet. Der vil blive taget en blodprøve (laboratorievurderinger er beskrevet i afsnit 11.2). Trombotiske/tromboemboliske hændelser, WHO's 10-punkts ordinære kliniske progressionsskala og den post-COVID funktionelle status vil blive vurderet. På dette tidspunkt afsluttes patientens deltagelse i forsøget.

Dataanalyse

Definitionerne af forsøgspopulationer er som følger:

Intention-to-treat Dette vil omfatte alle randomiserede patienter (undtagen dem, der er randomiseret ved en fejl, som aldrig har modtaget forsøgsmedicinen). Denne population vil blive evalueret for alle endepunkter pr. protokol. Dette er en undergruppe af intention-to-treat-populationen, der omfatter korrekt inkluderede patienter, som har fået sulodexid eller placebo i henhold til protokollen. Denne population vil kun blive evalueret for det primære endepunkt.

Kontinuerlige variable vil blive udtrykt som middelværdi og standardafvigelse og sammenlignet ved hjælp af Elevens T-test; kategoriske variabler vil blive sammenlignet med Chi-square testen eller Fisher eksakte testen. Værdier på p mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante.

Proportionerne vil blive sammenlignet mellem de to interventionsarme inden for hver gruppe ved hjælp af Fishers eksakte test og præsenteret som relativ risikoforhold (RR) eller reduktion af RR (1-RR *100%), hvis RR er lavere end 1. Justering for kovariater og mulige konfoundere vil blive udført ved hjælp af Poisson-regression med et log-link og robust estimat af kovariansen (Huber-metoden), ved hjælp af metoden foreslået af Zou et al. 2014 og 2013. Kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet mellem grupper, der anvender Wilcoxon rank-sum test og effekten præsenteret som gennemsnitlig forskel. Justering for kovariater og mulige medstiftere vil blive udført ved hjælp af almindelig mindste kvadraters regression. Variabler vil blive transformeret til logaritmeskalaen, hvis normaliteten forbedres, og resultaterne præsenteres som proportional forskel. Hvis residualernes unormalitet efter transformation detekteres ved hjælp af diagnostiske regressionsplot, vil robuste konfidensintervaller og Wald-test blive præsenteret i stedet.