Ochrona śródbłonka u pacjentów po COVID-19 stosujących sulodeksyd

Tło Komórki śródbłonka odgrywają ważną rolę w zakażeniu SARS-CoV-2, nie tylko jako narządy docelowe, ale także jako efektory, z prawdopodobnie zaangażowanymi kilkoma szlakami, z których wszystkie są szerzej analizowane w fazie ostrej. Jednak dokładny mechanizm zdarzeń sercowo-naczyniowych po COVID-19 nie jest w pełni poznany, podobnie jak ich udział w utrwalaniu przewlekłego stanu prozapalnego i prozakrzepowego. Sulodeksyd ma wiele przydatnych właściwości pleitropowych, w przypadku których przywrócenie prawidłowego funkcjonalnego śródbłonka powinno być nadrzędnym celem do osiągnięcia, jeśli to możliwe.

Projekt Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane (1:1, placebo) badanie w grupach równoległych, mające na celu ocenę, czy stosowanie sulodeksydu wpływa na poziom biomarkerów dysfunkcji śródbłonka w surowicy u rekonwalescentów z COVID-19, którzy cierpieli na umiarkowaną ( lub cięższe) z objawami klinicznymi i przewlekłymi chorobami współistniejącymi o wysokim ryzyku dysfunkcji śródbłonka.

Okres rekrutacji szacowany jest na 6 miesięcy. Okres obserwacji wszystkich uczestników wyniesie 8 tygodni.

Uczestnik otrzyma zgodnie z przydziałem do grupy po randomizacji

1. grupa badana: sulodeksyd w dawce doustnej kapsułki 250LRU dwa razy dziennie przez 8 tygodni.
2. grupa kontrolna: placebo dawka doustna 1 kapsułka dwa razy na dobę przez 8 tygodni. Uczestnicy w obu grupach będą kontynuować standard opieki zalecany przez krajowe wytyczne dotyczące opieki zdrowotnej dla każdego kraju, w tym wszelkie towarzyszące leki wskazane przez ich lekarza pierwszego kontaktu.

Udział w badaniu jest całkowicie dobrowolny. Pacjenci, bliscy lub opiekun naukowy mogą w każdej chwili wycofać swoją zgodę bez dalszych wyjaśnień i bez uszczerbku dla dalszej opieki medycznej i leczenia.

Wszystkie terapie towarzyszące będą dozwolone, aby pacjenci mogli otrzymać pełną opiekę podtrzymującą podczas badania, stosownie do przypadku. Na potrzeby badania odpowiednie leczenie towarzyszące otrzymane podczas badania, w tym leczenie COVID-19, zostanie odnotowane w CRF.

Inne leki przeciwkrzepliwe nie są dozwolone w ciągu 1 dnia od badania przesiewowego. Jeśli kryteria uczestnictwa zostaną spełnione, pacjent będzie czekał 5 dni na rozpoczęcie procesu protokołu.

Jeśli w trakcie badania pacjenci będą potrzebować profilaktycznej antykoagulacji małymi dawkami, będą oni ściśle monitorowani pod kątem jakichkolwiek powikłań krwotocznych. Jeśli konieczna jest pełna dawka antykoagulacji, sulodeksyd zostanie zawieszony, ale pacjenci nie zostaną wykluczeni.

Sponsor jest odpowiedzialny za stworzenie systemu losowania. Sekwencja randomizacji zostanie przeprowadzona w permutowanych blokach o różnych rozmiarach podzielonych na warstwy dla miejsca badania przy użyciu scentralizowanej, ukrytej alokacji.

Następujące oceny zostaną przeprowadzone w każdym uczestniczącym ośrodku badawczym w celu określenia wymagań kwalifikowalności, jak określono w kryteriach wyboru:

• odnotowane laboratoryjnie potwierdzone zakażenie SARS-CoV-2, określone metodą PCR w wymazach z nosogardzieli lub innej odpowiedniej próbce pobranej w trakcie choroby. Dopuszczalne są również testy alternatywne (np. szybkie testy antygenowe), jako potwierdzenie laboratoryjne, że ich specyficzność została zaakceptowana przez Sponsora.
• Szczegółowa historia medyczna, w tym następujące informacje: Data wystąpienia objawów COVID-19 (gorączka i/lub inne objawy). Historia przewlekłych schorzeń związanych z kryteriami selekcji lub znanymi czynnikami ryzyka COVID-19. Potwierdź okres/czas trwania hospitalizacji/przyjęcia na OIOM z powodu COVID.

Ogólna kwalifikacja uczestnika do udziału w badaniu zostanie oceniona, gdy dostępne będą wszystkie dane przesiewowe. Proces screeningu może zostać zawieszony przed zakończeniem oceny w dowolnym momencie, jeśli zespół badawczy zidentyfikuje wykluczenia. Osoby badane, które się zakwalifikują, zostaną przydzielone losowo natychmiast po podpisaniu świadomej zgody i zaplanowane na badanie próbki krwi w najbliższym dogodnym terminie. Po pobraniu próbki krwi rozpocznie się przyjmowanie leków doustnych.

W przypadku przydzielenia do grupy badanej pacjent będzie otrzymywał doustną dawkę 250 LRU dwa razy dziennie przez 8 tygodni. W przypadku przydzielenia do grupy kontrolnej pacjent będzie otrzymywał doustną dawkę placebo o wyglądzie podobnym do sulodeksydu dwa razy dziennie przez 8 tygodni.

Badanie przesiewowe (Dzień - 3/ -1) uczestnicy zostaną przebadani pod kątem kryteriów wyboru. Zostanie uzyskany podpisany formularz świadomej zgody, zostanie oceniona historia kliniczna, kalkulator ryzyka dla zdrowia, jednocześnie stosowane leki oraz kryteria włączenia/wyłączenia. Jeśli kwalifikuje się do udziału, pacjent przejdzie do procesu randomizacji i zostanie zaplanowany na badanie próbki krwi w najbliższym dogodnym terminie. Uczestnik będzie kontynuował standard opieki ustalony przez swojego lekarza pierwszego kontaktu

Wizyta 1 (Dzień 1) pacjenci przedstawią się w ośrodku badawczym, weryfikacja pełnych informacji zebranych podczas badania przesiewowego (wywiad kliniczny, jednocześnie stosowane leki, kryteria włączenia/wyłączenia i podpisana świadoma zgoda), w przypadku wykrycia brakujących danych, zostanie to zakończone. Pacjent zostanie poddany badaniu fizykalnemu, w tym oznakom życia, i zostanie odeskortowany w celu pobrania próbki krwi w laboratorium ośrodka badawczego. Przeprowadzona zostanie wyjściowa ocena zdarzeń zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych, standardowa skala progresji klinicznej WHO oraz stan funkcjonalny po Covid-19. Każde zdarzenie niepożądane również zostanie ocenione.

Po pobraniu wyników próbki krwi pacjent rozpocznie doustną dawkę badanego leku lub placebo zgodnie z przydziałem do grupy. Uczestnik będzie mógł skontaktować się z ośrodkiem badawczym w przypadku jakichkolwiek wątpliwości lub komentarzy dotyczących badania i umówić się na dodatkową wizytę, jeśli uzna to za konieczne. Pacjent będzie kontynuował standardową opiekę w procesie rekonwalescencji po COVID-19 pod kierownictwem świadczeniodawcy uczestniczącego w programie.

Wizyta kontrolna 1 (tydzień 4), podczas której zostaną ocenione zdarzenia niepożądane, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi przyjmowania leków. Zostanie przeprowadzone badanie fizykalne, w tym parametry życiowe, i odnotowane zostaną jednocześnie stosowane leki. Zostanie uwzględniona obecność jakichkolwiek istotnych objawów klinicznych. Zostanie pobrana próbka krwi (oceny laboratoryjne opisano w punkcie 11.2). Zostaną ocenione zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe, 10-punktowa porządkowa skala progresji klinicznej WHO oraz stan funkcjonalny po COVID.

Wizyta kontrolna 2 (tydzień 8), podczas której zostaną ocenione zdarzenia niepożądane, zgodnie z zaleceniami lekarskimi. Zostanie przeprowadzone badanie fizykalne, w tym parametry życiowe, i odnotowane zostaną jednocześnie stosowane leki. Zostanie uwzględniona obecność jakichkolwiek istotnych objawów klinicznych. Zostanie pobrana próbka krwi (oceny laboratoryjne opisano w punkcie 11.2). Ocenione zostaną zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe, 10-punktowa porządkowa skala progresji klinicznej WHO oraz stan funkcjonalny po COVID. W tym momencie zakończy się udział pacjenta w badaniu.

Analiza danych

Definicje populacji próbnych są następujące:

Zamiar leczenia Dotyczy to wszystkich pacjentów zrandomizowanych (z wyjątkiem pacjentów zrandomizowanych przez pomyłkę, którzy nigdy nie otrzymali badanego leku). Ta populacja zostanie oceniona pod kątem wszystkich punktów końcowych Zgodnie z protokołem Jest to podzbiór populacji, która ma być leczona, obejmującą prawidłowo włączonych pacjentów, którzy otrzymali sulodeksyd lub placebo zgodnie z protokołem. Ta populacja zostanie oceniona tylko pod kątem pierwszorzędowego punktu końcowego.

Zmienne ciągłe zostaną wyrażone jako średnia i odchylenie standardowe i porównane za pomocą testu t-Studenta; zmienne kategoryczne zostaną porównane z testem chi-kwadrat lub dokładnym testem Fishera. Wartości p mniejsze niż 0,05 będą uważane za istotne statystycznie.

Proporcje zostaną porównane między dwoma ramionami interwencji w każdej grupie przy użyciu dokładnego testu Fishera i przedstawione jako względny współczynnik ryzyka (RR) lub zmniejszenie RR (1-RR *100%), jeśli RR jest niższe niż 1. Dostosowanie do współzmiennych i możliwych czynników zakłócających zostanie przeprowadzone przy użyciu regresji Poissona z logarytmem i solidnym oszacowaniem kowariancji (metoda Hubera), przy użyciu metody zaproponowanej przez Zou i in. 2014 i 2013. Zmienne ciągłe zostaną porównane między grupami za pomocą testu sumy rang Wilcoxona i efektu przedstawionego jako średnia różnica. Korekta dla współzmiennych i możliwych współzałożycieli zostanie przeprowadzona przy użyciu zwykłej regresji najmniejszych kwadratów. Zmienne zostaną przekształcone na skalę logarytmiczną, jeśli normalność ulegnie poprawie, a wyniki zostaną przedstawione jako różnica proporcjonalna. Jeśli po transformacji zostanie wykryta nienormalność reszt za pomocą diagnostycznych wykresów regresji, zamiast tego zostaną przedstawione odporne przedziały ufności i test Walda.