Protection endothéliale chez les patients post-COVID-19 avec Sulodexide

Contexte Les cellules endothéliales jouent un rôle important dans l'infection par le SRAS-CoV-2, non seulement en tant qu'organes cibles mais également en tant qu'effecteurs, plusieurs voies pouvant être impliquées, toutes plus largement analysées en phase aiguë. Cependant, le mécanisme exact des événements cardiovasculaires post-COVID-19 n'est pas entièrement compris, pas plus que son implication dans la perpétuation d'un état pro-inflammatoire et prothrombotique chronique. Le sulodexide possède de nombreuses propriétés pléitropiques utiles où la restauration d'un endothélium fonctionnel approprié devrait être un objectif primordial à atteindre lorsque cela est possible.

Conception Il s'agit d'un essai prospectif, multicentrique, randomisé (1: 1, utilisation de placebo) avec une conception en groupes parallèles pour évaluer si l'utilisation de sulodexide influence les taux sériques de biomarqueurs de la dysfonction endothéliale chez les patients convalescents COVID-19 qui ont souffert d'un modéré ( ou plus sévère) présentant une présentation clinique et présentant des comorbidités chroniques à haut risque de dysfonction endothéliale.

La période de recrutement est estimée à 6 mois. La période de suivi de tous les participants sera de 8 semaines.

Le participant recevra selon l'attribution du groupe après randomisation

1. groupe d'étude : dose orale de sulodexide de 250 LRU capsule bid pendant 8 semaines.
2. groupe témoin : dose orale placebo de 1 capsule bid pendant 8 semaines. Les participants des deux groupes poursuivront la norme de soins recommandée par les directives nationales en matière de soins de santé pour chaque pays, y compris tout médicament concomitant indiqué par leur médecin traitant.

La participation à l'essai est strictement volontaire. Les patients, leurs proches ou le tuteur scientifique peuvent retirer leur consentement à tout moment sans donner d'autres explications et sans préjudice de soins médicaux et de traitements ultérieurs.

Toutes les thérapies concomitantes seront autorisées pour que les patients reçoivent des soins de soutien complets pendant l'étude, le cas échéant. Pour les besoins de l'étude, les traitements concomitants pertinents reçus au cours de l'étude, y compris ceux pour le COVID-19, seront enregistrés dans le CRF.

Les autres médicaments anticoagulants ne sont pas autorisés dans la journée suivant le dépistage. Si les critères de participation sont remplis, le patient attendra 5 jours pour commencer le processus de protocole.

Si les patients au cours de l'essai ont besoin d'une anticoagulation prophylactique à faible dose, les patients seront étroitement surveillés pour toute complication hémorragique. Si une anticoagulation à pleine dose est nécessaire, le sulodexide sera suspendu, mais les patients ne seront pas exclus.

Le Parrain est responsable de la mise en place du système de randomisation. La séquence de randomisation sera effectuée dans des blocs permutés de tailles variables stratifiés pour un site d'essai en utilisant une allocation centralisée et masquée.

Les évaluations suivantes seront effectuées dans chaque centre de recherche participant afin de déterminer les conditions d'admissibilité, comme indiqué dans les critères de sélection :

• infection par le SRAS-CoV-2 confirmée en laboratoire enregistrée, déterminée par PCR dans des écouvillons naso/oropharyngés ou tout autre échantillon pertinent obtenu au cours de l'évolution de la maladie. Les tests alternatifs (par exemple, les tests antigéniques rapides) sont également acceptables car la confirmation en laboratoire est que leur spécificité a été acceptée par le promoteur.
• Antécédents médicaux ciblés, y compris les informations suivantes : Date d'apparition des symptômes de la COVID-19 (fièvre et/ou autres symptômes). Antécédents de maladies chroniques liées aux critères de sélection ou facteurs de risque connus de la COVID-19. Confirmer la période/durée d'hospitalisation/d'admission aux soins intensifs en raison de la COVID.

L'éligibilité globale du sujet à participer à l'étude sera évaluée une fois que toutes les données de dépistage seront disponibles. Le processus de sélection peut être suspendu avant la fin de l'évaluation à tout moment si des exclusions sont identifiées par l'équipe de recherche. Les sujets de l'étude qui se qualifient seront immédiatement randomisés après la signature du consentement éclairé et programmés pour un test d'échantillon de sang dans les meilleurs délais. La médication orale commencera après le prélèvement sanguin.

S'il est affecté au groupe d'étude, le patient recevra une dose orale de 250LRU deux fois par jour pendant 8 semaines. S'il est affecté au groupe témoin, le patient recevra une dose orale de placebo d'apparence similaire au sulodexide deux fois par jour pendant 8 semaines.

Sélection (Jour - 3/ -1) les participants seront sélectionnés selon des critères de sélection. Un formulaire de consentement éclairé signé sera obtenu, les antécédents cliniques, le calculateur de risque pour la santé, les médicaments concomitants et les critères d'inclusion/exclusion seront évalués. S'il est éligible pour participer, le sujet procédera au processus de randomisation et sera programmé pour un test d'échantillon de sang dans les meilleurs délais. Le participant poursuivra la norme de soins établie par son médecin traitant

Les patients de la visite 1 (jour 1) se présenteront au site de recherche, la vérification des informations complètes recueillies lors du dépistage (antécédents cliniques, médicaments concomitants, critères d'inclusion/exclusion et consentement éclairé signé) si des données manquantes sont détectées, cela sera complété. Le patient subira un examen physique comprenant les signes vitaux et sera accompagné pour faire prélever un échantillon de sang au laboratoire du site de recherche. Une évaluation de base des événements thrombotiques/thromboemboliques, de l'échelle de progression clinique ordinale de l'OMS et de l'état fonctionnel post-Covid-19 sera effectuée. Tout événement indésirable sera également évalué.

Une fois les résultats de l'échantillon de sang prélevés, le patient commencera la dose orale du médicament à l'étude ou du placebo en fonction de l'attribution du groupe. Le participant sera libre de contacter le site de recherche pour tout doute ou commentaire concernant l'essai et de programmer une visite supplémentaire si nécessaire. Le patient poursuivra la norme de soins pour le processus de convalescence COVID-19 sous la direction du fournisseur de soins de santé participant.

Visite de suivi 1 (semaine 4) où les événements indésirables seront évalués, à partir de la conformité aux médicaments. Un examen physique, y compris les signes vitaux, sera effectué et les médicaments concomitants enregistrés. La présence de tout symptôme clinique pertinent sera abordée. Un test sanguin sera effectué (les évaluations de laboratoire sont décrites à la section 11.2). Les événements thrombotiques / thromboemboliques, l'échelle de progression clinique ordinale en 10 points de l'OMS et l'état fonctionnel post-COVID seront évalués.

Visite de suivi 2 (semaine 8) où les événements indésirables seront évalués, à partir de la conformité aux médicaments. Un examen physique, y compris les signes vitaux, sera effectué et les médicaments concomitants enregistrés. La présence de tout symptôme clinique pertinent sera abordée. Un test sanguin sera effectué (les évaluations de laboratoire sont décrites à la section 11.2). Les événements thrombotiques / thromboemboliques, l'échelle de progression clinique ordinale en 10 points de l'OMS et l'état fonctionnel post-COVID seront évalués. À ce moment, la participation du patient à l'essai prendra fin.

L'analyse des données

Les définitions des populations d'essai sont les suivantes :

Intention de traiter Cela comprendra tous les patients randomisés (à l'exception de ceux randomisés par erreur qui n'ont jamais reçu le médicament à l'essai). Cette population sera évaluée pour tous les critères d'évaluation Per -protocole Il s'agit d'un sous-ensemble de la population en intention de traiter englobant les patients correctement inclus qui ont reçu du sulodexide ou un placebo conformément au protocole. Cette population sera évaluée uniquement pour le critère d'évaluation principal.

Les variables continues seront exprimées sous forme de moyenne et d'écart-type et comparées à l'aide du test T de Student ; les variables catégorielles seront comparées au test du chi carré ou au test exact de Fisher. Les valeurs de p inférieures à 0,05 seront considérées comme statistiquement significatives.

Les proportions seront comparées entre les deux bras d'intervention au sein de chaque groupe à l'aide du test exact de Fisher et présentées sous forme de risque relatif (RR) ou de réduction du RR (1-RR *100 %) si RR inférieur à 1. L'ajustement des covariables et des éventuels facteurs de confusion se fera à l'aide d'une régression de Poisson avec un lien logarithmique et une estimation robuste de la covariance (méthode de Huber), en utilisant la méthode proposée par Zou et al. 2014 et 2013. Les variables continues seront comparées entre les groupes à l'aide du test de somme des rangs de Wilcoxon et l'effet sera présenté sous forme de différence moyenne. L'ajustement pour les covariables et les cofondateurs possibles sera effectué à l'aide de la régression ordinaire des moindres carrés. Les variables seront transformées à l'échelle logarithmique si la normalité est améliorée, et les résultats présentés sous forme de différence proportionnelle. Si après transformation, la non-normalité des résidus est détectée à l'aide de diagrammes de régression diagnostique, des intervalles de confiance robustes et un test de Wald seront présentés à la place.