Endotelskydd hos patienter efter covid-19 med sulodexid

Bakgrund Endotelceller spelar en viktig roll i SARS-CoV-2-infektion, inte bara som målorgan utan också som effektorer, med flera vägar möjligen involverade, alla mer allmänt analyserade i den akuta fasen. Den exakta mekanismen för post-COVID-19 kardiovaskulära händelser är dock inte helt klarlagd och inte heller dess inblandning i att vidmakthålla ett kroniskt proinflammatoriskt och protrombotiskt tillstånd. Sulodexid har många användbara pleitropiska egenskaper där återställandet av ett korrekt funktionellt endotel bör vara ett överordnat mål att uppnå när det är möjligt.

Design Detta är en prospektiv, multicenter, randomiserad (1:1, placebo-användning) studie med en parallellgruppsdesign för att bedöma om användningen av sulodexid påverkar serumnivåerna av biomarkörer för endoteldysfunktion på konvalescenta covid-19-patienter som led av en måttlig ( eller svårare) klinisk presentation och har kroniska komorbiditeter med hög risk för endotelial dysfunktion.

Rekryteringstiden beräknas till 6 månader. Uppföljningsperioden för alla deltagare kommer att vara 8 veckor.

Deltagaren får enligt grupptilldelning efter randomisering

1. studiegrupp: sulodexid oral dos på 250LRU kapsel två gånger dagligen i 8 veckor.
2. kontrollgrupp: placebo oral dos på 1 kapsel två gånger dagligen i 8 veckor. Deltagare i båda grupperna kommer att fortsätta med den vårdstandard som rekommenderas av nationella hälsovårdsriktlinjer för varje land, inklusive eventuell samtidig medicinering som anges av deras primärläkare.

Deltagande i rättegången är helt frivilligt. Patienter, anhöriga eller den vetenskapliga vårdnadshavaren kan när som helst dra tillbaka sitt samtycke utan att ge ytterligare förklaringar och utan att det påverkar vidare medicinsk vård och behandling.

Alla samtidiga terapier kommer att tillåtas för patienterna att få full stödjande vård under studien, när så är lämpligt. För studiens syfte kommer relevant samtidig behandling som erhållits under studien, inklusive de för covid-19, att registreras i CRF.

Andra antikoagulantia är inte tillåtna inom 1 dag efter screening. Om kriterierna för deltagande uppfylls kommer patienten att vänta 5 dagar för att påbörja protokollprocessen.

Om patienterna under studiens gång är i behov av profylaktisk lågdosantikoagulation, kommer patienterna att noggrant övervakas för eventuella blödningskomplikationer. Om antikoagulation i full dos behövs kommer sulodexid att avbrytas, men patienterna kommer inte att uteslutas.

Sponsorn ansvarar för att sätta upp randomiseringssystemet. Randomiseringssekvensen kommer att göras i permuterade block av varierande storlekar stratifierade för en försöksplats med hjälp av centraliserad, dold tilldelning.

Följande bedömningar kommer att utföras vid varje deltagande forskningscenter för att fastställa behörighetskraven, som specificeras i urvalskriterierna:

• registrerad laboratoriebekräftad SARS-CoV-2-infektion som fastställts med PCR i naso/orofaryngeala pinnprover eller något annat relevant prov som tagits under sjukdomsförloppet. Alternativa tester (t.ex. snabba antigena tester) är också acceptabla eftersom laboratoriebekräftelse på att deras specificitet har accepterats av sponsorn.
• Fokuserad medicinsk historia, inklusive följande information: Datum för debut av covid-19-symtom (feber och/eller andra symtom). Historik med kroniska medicinska tillstånd relaterade till urvalskriterierna eller kända riskfaktorer för covid-19. Bekräfta sjukhusvistelse/inläggningsperiod/längd på intensivvård på grund av covid.

Den övergripande behörigheten för försökspersonen att delta i studien kommer att bedömas när alla screeningdata är tillgängliga. Screeningprocessen kan när som helst avbrytas innan bedömningen slutförs om uteslutningar identifieras av forskargruppen. Studieämnen som kvalificerar sig kommer omedelbart att randomiseras efter att det informerade samtycket har undertecknats och schemalagts för ett blodprovstest så snart som möjligt. Oral medicinering startar efter att blodprovet har tagits.

Om den tilldelas studiegruppen kommer patienten att få en oral dos på 250LRU två gånger dagligen i 8 veckor. Om den tilldelas kontrollgruppen kommer patienten att få en oral dos placebo i ett liknande utseende som sulodexid två gånger dagligen i 8 veckor.

Screening (Dag - 3/ -1) deltagare kommer att screenas för urvalskriterier. Ett undertecknat formulär för informerat samtycke kommer att erhållas, klinisk historia, hälsoriskräknare, samtidig medicinering och inklusions-/exkluderingskriterier kommer att bedömas. Om personen är berättigad att delta kommer försökspersonen att gå vidare till randomiseringsprocessen och schemaläggas för ett blodprovstest så snart som möjligt. Deltagaren kommer att fortsätta den vårdstandard som fastställts av sin primära läkare

Besök 1 (dag 1) kommer patienter att presentera för forskningsplatsen, verifiering av fullständig information som samlats in vid screening (klinisk historia, samtidig medicinering, inklusions-/exklusionskriterier och undertecknat informerat samtycke) om saknade data upptäcks kommer detta att slutföras. Patienten kommer att få en fysisk undersökning inklusive vitala tecken och eskorteras för att få ett blodprov taget på forskningsplatsens laboratorium. En baslinjeutvärdering av trombotiska/tromboemboliska händelser, WHO:s ordinarie kliniska progressionsskalan och postcovid-19 funktionsstatus kommer att utföras. Eventuella negativa händelser kommer också att utvärderas.

Efter att blodprovsresultaten tagits kommer patienten att påbörja den orala dosen av studieläkemedlet eller placebo enligt grupptilldelning. Deltagaren kommer att vara fri att kontakta forskningsplatsen för eventuella tvivel eller kommentarer angående försöket och schemalägga ett extra besök om det anses nödvändigt. Patienten kommer att fortsätta med standardvården för covid-19-konvalescentprocessen under ledning av den deltagande vårdgivaren.

Uppföljningsbesök 1 (vecka 4) där biverkningar kommer att utvärderas, med avseende på medicinering. Fysisk undersökning inklusive vitala tecken kommer att utföras och samtidig medicinering registreras. Förekomsten av relevanta kliniska symtom kommer att behandlas. Ett blodprov kommer att tas (laboratoriebedömningar beskrivs i avsnitt 11.2). Trombotiska/tromboemboliska händelser, WHO:s 10-gradiga ordinala kliniska progressionsskala och funktionsstatus efter covid kommer att bedömas.

Uppföljningsbesök 2 (vecka 8) där biverkningar kommer att utvärderas, med avseende på medicinering. Fysisk undersökning inklusive vitala tecken kommer att utföras och samtidig medicinering registreras. Förekomsten av relevanta kliniska symtom kommer att behandlas. Ett blodprov kommer att tas (laboratoriebedömningar beskrivs i avsnitt 11.2). Trombotiska/tromboemboliska händelser, WHO:s 10-gradiga ordinala kliniska progressionsskala och funktionsstatus efter COVID kommer att bedömas. Vid denna tidpunkt kommer patientens deltagande i prövningen att upphöra.

Dataanalys

Definitionerna av försökspopulationer är följande:

Intention-to-treat Detta kommer att omfatta alla randomiserade patienter (förutom de som har randomiserats av misstag som aldrig fått testmedicinen). Denna population kommer att utvärderas för alla effektmått Per -protokoll Detta är en undergrupp av intention-to-treat-populationen som omfattar korrekt inkluderade patienter som har fått sulodexid eller placebo enligt protokollet. Denna population kommer endast att utvärderas för det primära effektmåttet.

Kontinuerliga variabler kommer att uttryckas som medelvärde och standardavvikelse och jämföras med hjälp av Students T-test; kategoriska variabler kommer att jämföras med Chi-kvadrattestet eller Fisher exakta test. Värden på p mindre än 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikanta.

Proportioner kommer att jämföras mellan de två interventionsarmarna inom varje grupp med Fishers exakta test och presenteras som relativ riskkvot (RR) eller minskning av RR (1-RR *100%) om RR lägre än 1. Justering för kovarianter och möjliga konfounders kommer att göras med hjälp av Poisson-regression med en logglänk och robust uppskattning av kovariansen (Huber-metoden), med den metod som föreslagits av Zou et al. 2014 och 2013. Kontinuerliga variabler kommer att jämföras mellan grupper som använder Wilcoxon rank-summetest och effekten presenterad som medelskillnad. Justering för kovariater och möjliga medgrundare kommer att göras med vanlig minsta kvadratregression. Variabler kommer att omvandlas till logaritmskalan om normaliteten förbättras och resultaten presenteras som proportionell skillnad. Om icke-normaliteten hos residualerna detekteras efter transformation med hjälp av diagnostiska regressionsdiagram, kommer robusta konfidensintervall och Wald-test att presenteras istället.