Endothelschutz bei Post-COVID-19-Patienten mit Sulodexid

Hintergrund Endothelzellen spielen eine wichtige Rolle bei der SARS-CoV-2-Infektion, nicht nur als Zielorgane, sondern auch als Effektoren, an denen möglicherweise mehrere Wege beteiligt sind, die alle in der akuten Phase umfassender analysiert werden. Der genaue Mechanismus der kardiovaskulären Ereignisse nach COVID-19 ist jedoch noch nicht vollständig verstanden, ebenso wenig wie seine Beteiligung an der Aufrechterhaltung eines chronisch proinflammatorischen und prothrombotischen Zustands. Sulodexid hat viele nützliche pleitrope Eigenschaften, bei denen die Wiederherstellung eines ordnungsgemäß funktionierenden Endothels ein vorrangiges Ziel sein sollte, das nach Möglichkeit erreicht werden sollte.

Design Dies ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte (1:1, Placebo-Verwendung) Studie mit einem Parallelgruppen-Design, um zu beurteilen, ob die Anwendung von Sulodexid die Serumspiegel von Biomarkern für endotheliale Dysfunktion bei rekonvaleszenten COVID-19-Patienten beeinflusst, die eine mittelschwere ( oder schwerer) klinisches Erscheinungsbild und haben chronische Komorbiditäten mit hohem Risiko für endotheliale Dysfunktion.

Die Rekrutierungsdauer wird auf 6 Monate geschätzt. Die Nachbeobachtungszeit aller Teilnehmer beträgt 8 Wochen.

Der Teilnehmer erhält nach Randomisierung entsprechend der Gruppenzuteilung

1. Studiengruppe: Sulodexid orale Dosis von 250 LRU Kapsel bid für 8 Wochen.
2. Kontrollgruppe: Placebo orale Dosis von 1 Kapsel zweimal täglich für 8 Wochen. Die Teilnehmer beider Gruppen werden den von den nationalen Gesundheitsrichtlinien für jedes Land empfohlenen Behandlungsstandard beibehalten, einschließlich aller von ihrem Hausarzt verordneten Begleitmedikationen.

Die Teilnahme an der Studie ist absolut freiwillig. Patienten, Angehörige oder die wissenschaftliche Betreuungsperson können ihre Einwilligung jederzeit ohne weitere Angabe von Gründen und unbeschadet der weiteren medizinischen Betreuung und Behandlung widerrufen.

Alle begleitenden Therapien werden zugelassen, damit die Patienten während der Studie gegebenenfalls eine umfassende unterstützende Behandlung erhalten. Für die Zwecke der Studie werden relevante Begleitbehandlungen, die während der Studie erhalten wurden, einschließlich derjenigen für COVID-19, im CRF erfasst.

Andere gerinnungshemmende Medikamente sind innerhalb von 1 Tag nach dem Screening nicht erlaubt. Wenn die Teilnahmekriterien erfüllt sind, wartet der Patient 5 Tage, um mit dem Protokollprozess zu beginnen.

Wenn die Patienten im Laufe der Studie eine prophylaktische niedrig dosierte Antikoagulation benötigen, werden die Patienten engmaschig auf Blutungskomplikationen überwacht. Wenn eine vollständige Antikoagulation erforderlich ist, wird Sulodexid ausgesetzt, aber die Patienten werden nicht ausgeschlossen.

Der Sponsor ist für die Einrichtung des Randomisierungssystems verantwortlich. Die Randomisierungssequenz wird in permutierten Blöcken unterschiedlicher Größe durchgeführt, die für ein Studienzentrum unter Verwendung einer zentralisierten, verdeckten Zuweisung stratifiziert sind.

Die folgenden Bewertungen werden an jedem teilnehmenden Forschungszentrum durchgeführt, um die Zulassungsvoraussetzungen gemäß den Auswahlkriterien zu bestimmen:

• aufgezeichnete laborbestätigte SARS-CoV-2-Infektion, bestimmt durch PCR in Nasen-/Oropharynxabstrichen oder anderen relevanten Proben, die im Verlauf der Krankheit erhalten wurden. Alternative Tests (z. B. Antigen-Schnelltests) sind ebenfalls akzeptabel, da eine Laborbestätigung ihrer Spezifität vom Sponsor akzeptiert wurde.
• Fokussierte Anamnese, einschließlich der folgenden Informationen: Datum des Auftretens von COVID-19-Symptomen (Fieber und/oder andere Symptome). Vorgeschichte chronischer Erkrankungen im Zusammenhang mit den Auswahlkriterien oder bekannten Risikofaktoren für COVID-19. Bestätigen Sie den Krankenhausaufenthalt/die Aufnahmezeit auf der Intensivstation/die Dauer aufgrund von COVID.

Die allgemeine Eignung des Probanden zur Teilnahme an der Studie wird bewertet, sobald alle Screening-Daten verfügbar sind. Der Screening-Prozess kann vor Abschluss der Bewertung jederzeit ausgesetzt werden, wenn Ausschlüsse vom Forschungsteam festgestellt werden. Qualifizierte Studienteilnehmer werden sofort nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung randomisiert und zum frühestmöglichen Zeitpunkt für einen Blutprobentest eingeplant. Die orale Medikation beginnt nach der Blutentnahme.

Wenn der Patient der Studiengruppe zugeteilt wird, erhält er 8 Wochen lang zweimal täglich eine orale Dosis von 250 LRU. Wenn der Patient der Kontrollgruppe zugeteilt wird, erhält er 8 Wochen lang zweimal täglich eine orale Placebo-Dosis mit einem ähnlichen Aussehen wie Sulodexid.

Screening (Tag - 3/ -1) Teilnehmer werden auf Auswahlkriterien überprüft. Es wird eine unterschriebene Einwilligungserklärung eingeholt, die Krankengeschichte, der Rechner für Gesundheitsrisiken, die Begleitmedikation und die Einschluss-/Ausschlusskriterien werden bewertet. Wenn das Subjekt zur Teilnahme berechtigt ist, wird es mit dem Randomisierungsprozess fortfahren und zum frühestmöglichen Zeitpunkt für einen Blutprobentest eingeplant. Der Teilnehmer wird den von seinem Hausarzt festgelegten Behandlungsstandard fortsetzen

Besuch 1 (Tag 1) Patienten werden dem Forschungszentrum vorgestellt, Überprüfung der vollständigen Informationen, die beim Screening gesammelt wurden (klinische Vorgeschichte, Begleitmedikation, Einschluss-/Ausschlusskriterien und unterzeichnete Einverständniserklärung). Wenn fehlende Daten festgestellt werden, wird dies vervollständigt. Der Patient wird körperlich untersucht, einschließlich der Vitalfunktionen, und zu einer Blutabnahme in das Labor des Forschungsstandorts begleitet. Es wird eine Baseline-Bewertung von thrombotischen/thromboembolischen Ereignissen, der ordinalen klinischen Progressionsskala der WHO und dem Funktionsstatus nach Covid-19 durchgeführt. Alle unerwünschten Ereignisse werden ebenfalls bewertet.

Nachdem die Ergebnisse der Blutprobe entnommen wurden, beginnt der Patient mit der oralen Dosis des Studienmedikaments oder des Placebos gemäß der Gruppenzuordnung. Dem Teilnehmer steht es frei, sich bei Zweifeln oder Kommentaren bezüglich der Studie an die Forschungsstelle zu wenden und bei Bedarf einen zusätzlichen Besuch zu vereinbaren. Der Patient wird den Behandlungsstandard für den COVID-19-Rekonvaleszenzprozess unter der Leitung des teilnehmenden Gesundheitsdienstleisters fortsetzen.

Follow-up-Besuch 1 (Woche 4), bei dem unerwünschte Ereignisse ab der Medikations-Compliance bewertet werden. Es wird eine körperliche Untersuchung einschließlich der Vitalfunktionen durchgeführt und die begleitende Medikation aufgezeichnet. Auf das Vorhandensein relevanter klinischer Symptome wird eingegangen. Es wird eine Blutprobe entnommen (Laboruntersuchungen sind in Abschnitt 11.2 beschrieben). Thrombotische/thromboembolische Ereignisse, die 10-Punkte-ordinale klinische Progressionsskala der WHO und der Post-COVID-Funktionsstatus werden bewertet.

Follow-up-Besuch 2 (Woche 8), bei dem unerwünschte Ereignisse ab der Medikations-Compliance bewertet werden. Es wird eine körperliche Untersuchung einschließlich der Vitalfunktionen durchgeführt und die begleitende Medikation aufgezeichnet. Auf das Vorhandensein relevanter klinischer Symptome wird eingegangen. Es wird eine Blutprobe entnommen (Laboruntersuchungen sind in Abschnitt 11.2 beschrieben). Thrombotische/thromboembolische Ereignisse, die 10-Punkte-ordinale klinische Progressionsskala der WHO und der Funktionsstatus nach COVID werden bewertet. Zu diesem Zeitpunkt endet die Teilnahme des Patienten an der Studie.

Datenanalyse

Die Definitionen der Versuchspopulationen lauten wie folgt:

Intention-to-treat Dies umfasst alle randomisierten Patienten (mit Ausnahme der irrtümlich randomisierten Patienten, die die Studienmedikation nie erhalten haben). Diese Population wird für alle Endpunkte evaluiert. Pro-Protokoll Dies ist eine Untergruppe der Intention-to-treat-Population, die korrekt eingeschlossene Patienten umfasst, die Sulodexid oder Placebo gemäß dem Protokoll erhalten haben. Diese Population wird nur für den primären Endpunkt ausgewertet.

Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert und Standardabweichung ausgedrückt und unter Verwendung des Student's T-Tests verglichen; Kategoriale Variablen werden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen. Werte von p kleiner als 0,05 werden als statistisch signifikant betrachtet.

Die Anteile werden zwischen den beiden Interventionsarmen innerhalb jeder Gruppe unter Verwendung des exakten Fisher-Tests verglichen und als relatives Risikoverhältnis (RR) oder Reduktion des RR (1 – RR *100 %) dargestellt, wenn RR kleiner als 1 ist. Die Anpassung für Kovariaten und mögliche Confounder erfolgt unter Verwendung einer Poisson-Regression mit einem Log-Link und einer robusten Schätzung der Kovarianz (Huber-Methode) unter Verwendung der von Zou et al. vorgeschlagenen Methode. 2014 und 2013. Kontinuierliche Variablen werden zwischen den Gruppen unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentests verglichen und der Effekt als mittlere Differenz dargestellt. Die Anpassung für Kovariaten und mögliche Mitbegründer erfolgt unter Verwendung der gewöhnlichen Regression der kleinsten Quadrate. Variablen werden auf die logarithmische Skala transformiert, wenn die Normalität verbessert wird, und die Ergebnisse werden als proportionale Differenz dargestellt. Wenn nach der Transformation die Nichtnormalität der Residuen unter Verwendung diagnostischer Regressionsdiagramme erkannt wird, werden stattdessen robuste Konfidenzintervalle und der Wald-Test dargestellt.