Endotelbeskyttelse hos pasienter etter COVID-19 med Sulodexide

Bakgrunn Endotelceller spiller en viktig rolle i SARS-CoV-2-infeksjon, ikke bare som målorganer, men også som effektorer, med flere veier muligens involvert, alle mer omfattende analysert i den akutte fasen. Imidlertid er den nøyaktige mekanismen for post-COVID-19 kardiovaskulære hendelser ikke fullt ut forstått, og heller ikke dens involvering i å opprettholde en kronisk proinflammatorisk og protrombotisk tilstand. Sulodexid har mange nyttige pleitrope egenskaper der gjenoppretting av et riktig funksjonelt endotel bør være et overordnet mål å oppnå når det er mulig.

Design Dette er en prospektiv, multisenter, randomisert (1:1, placebo-bruk) studie med et parallellgruppedesign for å vurdere om bruken av sulodexid påvirker serumnivåene av biomarkører for endotelial dysfunksjon på rekonvalescente COVID-19-pasienter som led en moderat ( eller mer alvorlig) klinisk presentasjon og har kroniske komorbiditeter med høy risiko for endoteldysfunksjon.

Rekrutteringsperioden er estimert til 6 måneder. Oppfølgingsperioden for alle deltakere vil være 8 uker.

Deltakeren vil motta i henhold til gruppetildeling etter randomisering

1. studiegruppe: sulodexid oral dose på 250LRU kapsel to ganger i 8 uker.
2. kontrollgruppe: placebo oral dose på 1 kapsel to ganger i 8 uker. Deltakere i begge gruppene vil fortsette den standarden for omsorg som er anbefalt av nasjonale helseretningslinjer for hvert land, inkludert eventuell samtidig medisinering som er angitt av deres primærlege.

Deltakelse i rettssaken er strengt tatt frivillig. Pasienter, pårørende eller den vitenskapelige vergen kan når som helst trekke tilbake sitt samtykke uten å gi ytterligere forklaring, og uten at det berører videre medisinsk behandling og behandling.

Alle samtidige terapier vil bli tillatt for pasientene å motta full støttende behandling under studien, etter behov. For formålet med studien vil relevant samtidig behandling mottatt i løpet av studien, inkludert de for COVID-19, bli registrert i CRF.

Andre antikoagulantia er ikke tillatt innen 1 dag etter screening. Dersom kriterier for deltakelse er oppfylt, vil pasienten vente 5 dager med å starte protokollprosessen.

Dersom pasientene i løpet av forsøket har behov for profylaktisk lavdose-antikoagulasjon, vil pasientene bli nøye overvåket for eventuelle blødningskomplikasjoner. Hvis full dose antikoagulasjon er nødvendig, vil sulodexid bli suspendert, men pasientene vil ikke bli ekskludert.

Sponsoren er ansvarlig for å sette opp randomiseringssystemet. Randomiseringssekvensen vil bli utført i permuterte blokker av variable størrelser stratifisert for et prøvested ved bruk av sentralisert, skjult tildeling.

Følgende vurderinger vil bli utført ved hvert deltakende forskningssenter for å bestemme kvalifikasjonskravene, som spesifisert i utvelgelseskriteriene:

• registrert laboratoriebekreftet SARS-CoV-2-infeksjon som bestemt ved PCR i naso/orofaryngeale vattpinner eller andre relevante prøver tatt i løpet av sykdommen. Alternative tester (f.eks. raske antigene tester) er også akseptable ettersom laboratoriebekreftelse er at deres spesifisitet er akseptert av sponsoren.
• Fokusert sykehistorie, inkludert følgende informasjon: Dato for debut av covid-19-symptomer (feber og/eller andre symptomer). Historie om kroniske medisinske tilstander relatert til utvalgskriteriene eller kjente risikofaktorer for COVID-19. Bekreft sykehusinnleggelse/ICU-innleggelsesperiode/varighet på grunn av COVID.

Den generelle kvalifikasjonen til forsøkspersonen til å delta i studien vil bli vurdert når alle screeningsdata er tilgjengelige. Screeningsprosessen kan når som helst suspenderes før vurderingen er fullført hvis eksklusjoner er identifisert av forskerteamet. Studieobjekter som kvalifiserer vil umiddelbart bli randomisert etter at det informerte samtykket er signert, og berammet til en blodprøveprøve så tidlig som mulig. Oral medisinering vil starte etter at blodprøven er tatt.

Hvis tildelt til studiegruppen, vil pasienten motta en oral dose på 250LRU to ganger daglig i 8 uker. Hvis den tildeles kontrollgruppen, vil pasienten få en oral dose placebo med lignende utseende som sulodexid to ganger daglig i 8 uker.

Screening (Dag - 3/ -1) deltakere vil bli screenet for utvalgskriterier. Et signert skjema for informert samtykke vil bli innhentet, klinisk historie, helserisikokalkulator, samtidig medisinering og inklusjons-/eksklusjonskriterier vil bli vurdert. Hvis personen er kvalifisert til å delta, vil forsøkspersonen gå videre til randomiseringsprosessen og planlegges for en blodprøvetest så tidlig som mulig. Deltakeren vil fortsette behandlingsstandarden etablert av primærlegen

Besøk 1 (dag 1) pasienter vil presentere til forskningsstedet, verifisering av fullstendig informasjon samlet ved screening (klinisk historie, samtidig medisinering, inklusjons-/eksklusjonskriterier og signert informert samtykke) hvis manglende data oppdages, vil dette bli fullført. Pasienten vil få en fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn og bli eskortert for å få tatt en blodprøve på laboratoriet på forskningsstedet. En baseline-evaluering av trombotiske/tromboemboliske hendelser, WHOs ordinære kliniske progresjonsskala og Post Covid-19 funksjonsstatus vil bli utført. Eventuelle uønskede hendelser vil også bli evaluert.

Etter at blodprøveresultatene er tatt, vil pasienten starte den orale dosen av studiemedisinen eller placebo i henhold til gruppetildeling. Deltakeren står fritt til å kontakte forskningsnettstedet for tvil eller kommentarer angående forsøket og planlegge et ekstra besøk hvis det anses nødvendig. Pasienten vil fortsette standarden for omsorg for COVID-19-rekonvalesensprosessen under ledelse av deltakende helsepersonell.

Oppfølgingsbesøk 1 (uke 4) hvor uønskede hendelser vil bli evaluert, med hensyn til medisinoverholdelse. Fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn vil bli utført, og samtidig medisinering registreres. Tilstedeværelsen av relevante kliniske symptomer vil bli adressert. Det vil bli tatt en blodprøve (laboratorievurderinger er beskrevet i pkt. 11.2). Trombotiske/tromboemboliske hendelser, WHOs 10-punkts ordinære kliniske progresjonsskala og post-COVID funksjonsstatus vil bli vurdert.

Oppfølgingsbesøk 2 (uke 8) hvor uønskede hendelser vil bli evaluert, med hensyn til medisinoverholdelse. Fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn vil bli utført, og samtidig medisinering registreres. Tilstedeværelsen av relevante kliniske symptomer vil bli adressert. Det vil bli tatt en blodprøve (laboratorievurderinger er beskrevet i pkt. 11.2). Trombotiske/tromboemboliske hendelser, WHOs 10-punkts ordinære kliniske progresjonsskala og post-COVID funksjonsstatus vil bli vurdert. På dette tidspunktet vil pasientdeltakelsen i forsøket avsluttes.

Dataanalyse

Definisjonene av prøvepopulasjoner er som følger:

Intention-to-treat Dette vil omfatte alle randomiserte pasienter (unntatt de som er randomisert ved en feiltakelse som aldri mottok prøvemedisinen). Denne populasjonen vil bli evaluert for alle endepunkter Per -protokoll Dette er en undergruppe av intensjon-å-behandle-populasjonen som omfatter korrekt inkluderte pasienter som har fått sulodexid eller placebo i henhold til protokollen. Denne populasjonen vil kun bli evaluert for det primære endepunktet.

Kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som gjennomsnitt og standardavvik og sammenlignet ved hjelp av Studentens T-test; kategoriske variabler vil bli sammenlignet med Chi-square-testen eller Fisher-eksakte testen. Verdier på p mindre enn 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikante.

Proporsjoner vil bli sammenlignet mellom de to intervensjonsarmene innenfor hver gruppe ved å bruke Fishers eksakte test og presenteres som relativ risikoforhold (RR) eller reduksjon av RR (1-RR *100%) hvis RR lavere enn 1. Justering for kovariater og mulige konfoundere vil bli gjort ved hjelp av Poisson-regresjon med en loggkobling og robust estimat av kovariansen (Huber-metoden), ved bruk av metoden foreslått av Zou et al. 2014 og 2013. Kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet mellom grupper som bruker Wilcoxon rank-sum test og effekten presentert som gjennomsnittlig forskjell. Justering for kovariater og mulige medstiftere vil bli gjort ved bruk av vanlig minste kvadraters regresjon. Variabler vil bli transformert til logaritmeskalaen hvis normaliteten forbedres, og resultatene presenteres som proporsjonal forskjell. Hvis ikke-normaliteten til residuene etter transformasjon oppdages ved bruk av diagnostiske regresjonsplott, vil robuste konfidensintervaller og Wald-test bli presentert i stedet.