Endotheliale bescherming bij post-COVID-19-patiënten met Sulodexide

Achtergrond Endotheelcellen spelen een belangrijke rol bij SARS-CoV-2-infectie, niet alleen als doelorganen maar ook als effectoren, waarbij mogelijk verschillende routes betrokken zijn, die allemaal breder worden geanalyseerd in de acute fase. Het exacte mechanisme van post-COVID-19 cardiovasculaire gebeurtenissen wordt echter niet volledig begrepen, noch de betrokkenheid ervan bij het bestendigen van een chronische pro-inflammatoire en protrombotische toestand. Sulodexide heeft veel nuttige pleitropische eigenschappen waarbij het herstel van een goed functioneel endotheel, indien mogelijk, een hoofddoel moet zijn.

Opzet Dit is een prospectieve, multicenter, gerandomiseerde (1:1, placebogebruik) studie met een opzet met parallelle groepen om te beoordelen of het gebruik van sulodexide de serumspiegels van biomarkers voor endotheliale disfunctie beïnvloedt bij herstellende COVID-19-patiënten die een matige ( of ernstiger) klinische presentatie en chronische comorbiditeiten hebben met een hoog risico op endotheliale disfunctie.

De aanwervingsperiode wordt geschat op 6 maanden. De follow-up periode van alle deelnemers zal 8 weken zijn.

De deelnemer ontvangt na randomisatie volgens groepstoewijzing

1. studiegroep: sulodexide orale dosis van 250LRU capsule tweemaal daags gedurende 8 weken.
2. controlegroep: placebo orale dosis van 1 capsule bid gedurende 8 weken. Deelnemers aan beide groepen zullen de zorgstandaard blijven volgen die wordt aanbevolen door de nationale gezondheidsrichtlijnen voor elk land, inclusief eventuele gelijktijdige medicatie aangegeven door hun primaire arts.

Deelname aan het onderzoek is strikt vrijwillig. Patiënten, familieleden of de wetenschappelijke voogd kunnen hun toestemming te allen tijde intrekken zonder verdere uitleg en zonder afbreuk te doen aan verdere medische zorg en behandeling.

Alle gelijktijdige therapieën zullen worden toegestaan ​​voor de patiënten om volledige ondersteunende zorg te krijgen tijdens het onderzoek, indien van toepassing. Ten behoeve van het onderzoek zal relevante gelijktijdige behandeling die tijdens het onderzoek is ontvangen, inclusief die voor COVID-19, worden geregistreerd in het CRF.

Andere antistollingsmiddelen zijn binnen 1 dag na de screening niet toegestaan. Als aan de criteria voor deelname is voldaan, wacht de patiënt 5 dagen om het protocolproces te starten.

Als de patiënten in de loop van het onderzoek profylactische laaggedoseerde anticoagulantia nodig hebben, zullen de patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele bloedingscomplicaties. Als een volledige dosis antistolling nodig is, wordt sulodexide stopgezet, maar de patiënten worden niet uitgesloten.

De Sponsor is verantwoordelijk voor het opzetten van het randomisatiesysteem. De randomisatievolgorde wordt uitgevoerd in gepermuteerde blokken van variabele grootte, gestratificeerd voor een proeflocatie met behulp van gecentraliseerde, verborgen toewijzing.

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd bij elk deelnemend onderzoekscentrum om de geschiktheidsvereisten te bepalen, zoals gespecificeerd in de selectiecriteria:

• geregistreerde door het laboratorium bevestigde SARS-CoV-2-infectie zoals bepaald door PCR in neus-/orofaryngeale uitstrijkjes of enig ander relevant monster dat tijdens het ziekteverloop is verkregen. Alternatieve tests (bijv. snelle antigeentests) zijn ook acceptabel, aangezien het laboratorium bevestigt dat hun specificiteit door de sponsor is geaccepteerd.
• Gerichte medische geschiedenis, inclusief de volgende informatie: Datum van aanvang van COVID-19-symptomen (koorts en/of andere symptomen). Geschiedenis van chronische medische aandoeningen gerelateerd aan de selectiecriteria of bekende risicofactoren voor COVID-19. Bevestig ziekenhuisopname/ICU-opnameperiode/duur vanwege COVID.

De algehele geschiktheid van de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek zal worden beoordeeld zodra alle screeninggegevens beschikbaar zijn. Het screeningproces kan op elk moment worden opgeschort voorafgaand aan het voltooien van de beoordeling als het onderzoeksteam uitsluitingen identificeert. Studieproefpersonen die in aanmerking komen, worden onmiddellijk gerandomiseerd nadat de geïnformeerde toestemming is ondertekend en worden zo snel mogelijk ingepland voor een bloedmonstertest. Orale medicatie start nadat het bloedmonster is afgenomen.

Indien toegewezen aan de onderzoeksgroep, krijgt de patiënt gedurende 8 weken tweemaal daags een orale dosis van 250LRU. Indien toegewezen aan de controlegroep, krijgt de patiënt gedurende 8 weken tweemaal daags een orale dosis placebo in een vergelijkbaar uiterlijk als sulodexide.

Screening (Dag - 3/ -1) deelnemers worden gescreend op selectiecriteria. Er wordt een ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier verkregen, klinische geschiedenis, gezondheidsrisicocalculator, gelijktijdige medicatie en opname-/uitsluitingscriteria worden beoordeeld. Als de proefpersoon in aanmerking komt voor deelname, gaat hij verder met het randomisatieproces en wordt hij zo snel mogelijk ingepland voor een bloedmonstertest. De deelnemer zal doorgaan met de standaard van zorg die is vastgesteld door zijn huisarts

Bezoek 1 (dag 1) patiënten presenteren zich op de onderzoekslocatie, verificatie van de volledige informatie verzameld bij de screening (klinische geschiedenis, gelijktijdige medicatie, opname-/uitsluitingscriteria en ondertekende geïnformeerde toestemming). Als er ontbrekende gegevens worden gedetecteerd, wordt dit aangevuld. De patiënt krijgt een lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies en wordt begeleid om een ​​bloedmonster te laten nemen in het laboratorium van de onderzoekslocatie. Er zal een baseline-evaluatie worden uitgevoerd van trombotische/trombo-embolische voorvallen, de ordinale klinische progressieschaal van de WHO en de functionele status na Covid-19. Elke bijwerking zal ook worden geëvalueerd.

Nadat de resultaten van het bloedmonster zijn genomen, begint de patiënt met de orale dosis van de onderzoeksmedicatie of placebo volgens de groepstoewijzing. Het staat de deelnemer vrij om bij twijfel of opmerkingen over de proef contact op te nemen met de onderzoekslocatie en indien nodig een extra bezoek in te plannen. De patiënt zet de standaardzorg voor het COVID-19-herstelproces voort onder leiding van de deelnemende zorgverlener.

Vervolgbezoek 1 (week 4) waar bijwerkingen worden beoordeeld, vanaf medicatietrouw. Lichamelijk onderzoek, inclusief vitale functies, zal worden uitgevoerd en gelijktijdige medicatie zal worden geregistreerd. De aanwezigheid van eventuele relevante klinische symptomen zal worden aangepakt. Er wordt een bloedmonster afgenomen (laboratoriumbeoordelingen worden beschreven in rubriek 11.2). Trombotische/trombo-embolische voorvallen, de WHO 10-punts ordinale klinische progressieschaal en de post-COVID functionele status zullen worden beoordeeld.

Vervolgbezoek 2 (week 8) waar bijwerkingen worden beoordeeld, vanaf medicatietrouw. Lichamelijk onderzoek, inclusief vitale functies, zal worden uitgevoerd en gelijktijdige medicatie zal worden geregistreerd. De aanwezigheid van eventuele relevante klinische symptomen zal worden aangepakt. Er wordt een bloedmonster afgenomen (laboratoriumbeoordelingen worden beschreven in rubriek 11.2). Trombotische/trombo-embolische voorvallen, de WHO 10-punts ordinale klinische progressieschaal en de post-COVID functionele status zullen worden beoordeeld. Op dat moment zal de deelname van de patiënt aan het onderzoek eindigen.

Gegevensanalyse

De definities van proefpopulaties zijn als volgt:

Intention-to-treat Dit omvat alle gerandomiseerde patiënten (behalve degenen die ten onrechte zijn gerandomiseerd en nooit de proefmedicatie hebben gekregen). Deze populatie zal worden geëvalueerd voor alle eindpunten Per -protocol Dit is een subset van de intention-to-treat-populatie die correct geïncludeerde patiënten omvat die sulodexide of placebo hebben gekregen volgens het protocol. Deze populatie wordt alleen geëvalueerd voor het primaire eindpunt.

Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde en standaarddeviatie en vergeleken met behulp van de Student's T-test; categorische variabelen worden vergeleken met de Chikwadraattoets of de Fisher exacttoets. Waarden van p kleiner dan 0,05 worden als statistisch significant beschouwd.

Verhoudingen zullen worden vergeleken tussen de twee interventiearmen binnen elke groep met behulp van de Fisher exact-test en gepresenteerd als relatieve risicoratio (RR) of reductie van de RR (1-RR *100%) als RR lager is dan 1. Aanpassing voor covariaten en mogelijke verstorende factoren zal worden gedaan met behulp van Poisson-regressie met een log-link en robuuste schatting van de covariantie (Huber-methode), met behulp van de methode voorgesteld door Zou et al. 2014 en 2013. Continue variabelen zullen worden vergeleken tussen groepen met behulp van de Wilcoxon-rank-sum-test en het effect wordt gepresenteerd als gemiddeld verschil. Aanpassing voor covariaten en mogelijke medeoprichters zal worden gedaan met behulp van gewone kleinste kwadratenregressie. Variabelen worden getransformeerd naar de logaritmeschaal als de normaliteit wordt verbeterd, en de resultaten worden gepresenteerd als proportioneel verschil. Als na transformatie de niet-normaliteit van de residuen wordt gedetecteerd met behulp van diagnostische regressieplots, worden in plaats daarvan robuuste betrouwbaarheidsintervallen en Wald-test gepresenteerd.