Эндотелиальная защита у пациентов после COVID-19 с сулодексидом

Предыстория Эндотелиальные клетки играют важную роль в инфекции SARS-CoV-2 не только как органы-мишени, но и как эффекторы, с возможным вовлечением нескольких путей, все более широко анализируемые в острой фазе. Однако точный механизм сердечно-сосудистых событий после COVID-19 до конца не изучен, равно как и его участие в сохранении хронического провоспалительного и протромботического состояния. Сулодексид обладает многими полезными плейтропными свойствами, когда восстановление надлежащего функционального эндотелия должно быть первостепенной задачей, которую необходимо достичь, когда это возможно.

Дизайн Это проспективное, многоцентровое, рандомизированное (1:1, плацебо) исследование с дизайном параллельных групп для оценки того, влияет ли использование сулодексида на уровни биомаркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке у выздоравливающих пациентов с COVID-19, перенесших умеренную ( или более тяжелой) клинической картины и имеют хронические сопутствующие заболевания с высоким риском эндотелиальной дисфункции.

Срок набора оценивается в 6 месяцев. Последующий период для всех участников составит 8 недель.

Участник получит в соответствии с распределением по группам после рандомизации

1. группа исследования: пероральная доза сулодексида в капсулах 250 LRU два раза в день в течение 8 недель.
2. контрольная группа: плацебо перорально по 1 капсуле 2 раза в день в течение 8 недель. Участники обеих групп продолжат лечение по стандарту, рекомендованному национальными руководствами по здравоохранению для каждой страны, включая любые сопутствующие лекарства, назначенные их лечащим врачом.

Участие в испытании строго добровольное. Пациенты, родственники или научный опекун могут отозвать свое согласие в любое время без объяснения причин и без ущерба для дальнейшего медицинского обслуживания и лечения.

Все сопутствующие методы лечения будут разрешены для того, чтобы пациенты получали полную поддерживающую терапию во время исследования, если это необходимо. Для целей исследования соответствующее сопутствующее лечение, полученное во время исследования, включая лечение COVID-19, будет зарегистрировано в ИРК.

Использование других антикоагулянтов не допускается в течение 1 дня после скрининга. Если критерии для участия соблюдены, пациент будет ждать 5 дней, чтобы начать процесс протокола.

Если пациенты в ходе исследования нуждаются в профилактической антикоагулянтной терапии низкими дозами, пациенты будут находиться под пристальным наблюдением на предмет любых геморрагических осложнений. Если необходима полная доза антикоагулянта, прием сулодексида будет приостановлен, но пациенты не будут исключены.

Спонсор несет ответственность за настройку системы рандомизации. Последовательность рандомизации будет выполняться в переставленных блоках переменного размера, стратифицированных для испытательного центра с использованием централизованного скрытого распределения.

Следующие оценки будут проводиться в каждом участвующем исследовательском центре для определения квалификационных требований, как указано в критериях отбора:

• зарегистрированная лабораторно подтвержденная инфекция SARS-CoV-2, определенная с помощью ПЦР в мазках из носоглотки или ротоглотки или любых других соответствующих образцах, полученных в ходе заболевания. Альтернативные тесты (например, экспресс-тесты на антигены) также приемлемы, поскольку Спонсор принимает лабораторное подтверждение их специфичности.
• Подробный медицинский анамнез, включая следующую информацию: Дата появления симптомов COVID-19 (лихорадка и/или другие симптомы). Хронические заболевания в анамнезе, связанные с критериями отбора или известными факторами риска COVID-19. Подтвердите период госпитализации / госпитализации в отделение интенсивной терапии / продолжительность из-за COVID.

Общая пригодность субъекта для участия в исследовании будет оцениваться после того, как будут доступны все данные скрининга. Процесс скрининга может быть приостановлен до завершения оценки в любое время, если исследовательская группа обнаружит исключения. Субъекты исследования, соответствующие требованиям, будут немедленно рандомизированы после подписания информированного согласия и назначены на анализ образца крови в ближайшее удобное время. Пероральное лечение начнется после того, как будет взят образец крови.

При распределении в группу исследования пациент будет получать пероральную дозу 250 LRU два раза в день в течение 8 недель. Если пациент будет отнесен к контрольной группе, он будет получать пероральную дозу плацебо, аналогичную сулодексиду, два раза в день в течение 8 недель.

Скрининг (День - 3/-1) участники будут проверены по критериям отбора. Будет получена подписанная форма информированного согласия, будут оценены история болезни, калькулятор риска для здоровья, сопутствующие лекарства и критерии включения/исключения. Если субъект имеет право на участие, он перейдет к процессу рандомизации и будет назначен на анализ образца крови в ближайшее удобное время. Участник продолжит стандарт лечения, установленный его лечащим врачом.

Визит 1 (день 1) пациенты будут представлены в исследовательский центр, проверка полной информации, собранной при скрининге (клиническая история, сопутствующие лекарства, критерии включения/исключения и подписанное информированное согласие), если будут обнаружены недостающие данные, будет завершена. Пациент пройдет медицинский осмотр, в том числе основные показатели жизнедеятельности, и будет сопровождаться для взятия образца крови в лаборатории исследовательского центра. Будет проведена исходная оценка тромботических/тромбоэмболических событий, порядковая шкала клинического прогрессирования ВОЗ и функциональное состояние после Covid-19. Любое нежелательное явление также будет оцениваться.

После получения результатов анализа крови пациент начнет прием пероральной дозы исследуемого препарата или плацебо в соответствии с распределением по группам. Участник может свободно обращаться в исследовательский центр для любых сомнений или комментариев относительно испытания и запланировать дополнительный визит, если он сочтет это необходимым. Пациент будет продолжать стандартный уход за процессом выздоровления COVID-19 под руководством участвующего поставщика медицинских услуг.

Последующий визит 1 (неделя 4), во время которого будут оцениваться нежелательные явления с точки зрения соблюдения режима лечения. Будет проведен медицинский осмотр, включая жизненные показатели, и будут зарегистрированы сопутствующие лекарства. Присутствие любых соответствующих клинических симптомов будет рассмотрено. Будет взят анализ крови (лабораторные исследования описаны в разделе 11.2). Будут оцениваться тромботические/тромбоэмболические явления, 10-балльная порядковая шкала клинического прогрессирования ВОЗ и функциональное состояние после COVID.

Последующий визит 2 (неделя 8), во время которого будут оцениваться нежелательные явления с точки зрения соблюдения режима лечения. Будет проведен медицинский осмотр, включая жизненные показатели, и будут зарегистрированы сопутствующие лекарства. Присутствие любых соответствующих клинических симптомов будет рассмотрено. Будет взят анализ крови (лабораторные исследования описаны в разделе 11.2). Будут оцениваться тромботические/тромбоэмболические явления, 10-балльная порядковая шкала клинического прогрессирования ВОЗ и функциональное состояние после COVID. В это время участие пациента в испытании прекращается.

Анализ данных

Определения пробных популяций следующие:

Намерение лечить Сюда входят все рандомизированные пациенты (кроме тех, которые были рандомизированы по ошибке и никогда не получали исследуемое лекарство). Эта популяция будет оцениваться по всем конечным точкам по протоколу. Это подмножество популяции с намерением лечить, охватывающей правильно включенных пациентов, которые получали сулодексид или плацебо в соответствии с протоколом. Эта популяция будет оцениваться только для первичной конечной точки.

Непрерывные переменные будут выражены как среднее значение и стандартное отклонение и сравнены с использованием Т-критерия Стьюдента; категориальные переменные будут сравниваться с критерием хи-квадрат или точным критерием Фишера. Значения p менее 0,05 будут считаться статистически значимыми.

Пропорции будут сравниваться между двумя группами вмешательства в каждой группе с использованием точного критерия Фишера и представляться как отношение относительного риска (ОР) или снижение ОР (1-ОР * 100%), если ОР ниже 1. Поправка на ковариаты и возможные вмешивающиеся факторы будет выполняться с использованием регрессии Пуассона с логарифмической связью и надежной оценкой ковариации (метод Хубера) с использованием метода, предложенного Zou et al. 2014 и 2013 гг. Непрерывные переменные будут сравниваться между группами с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона и эффекта, представленного как средняя разница. Корректировка ковариат и возможных соучредителей будет сделана с использованием обычной регрессии наименьших квадратов. Переменные будут преобразованы в логарифмическую шкалу, если нормальность улучшится, а результаты будут представлены в виде пропорциональной разности. Если после преобразования ненормальность остатков обнаруживается с использованием диагностических регрессионных графиков, вместо них будут представлены надежные доверительные интервалы и критерий Вальда.