Protezione endoteliale nei pazienti post COVID-19 con Sulodexide

Background Le cellule endoteliali svolgono un ruolo importante nell'infezione da SARS-CoV-2, non solo come organi bersaglio ma anche come effettori, con diverse vie eventualmente coinvolte, tutte più ampiamente analizzate nella fase acuta. Tuttavia, l'esatto meccanismo degli eventi cardiovascolari post-COVID-19 non è completamente compreso né il suo coinvolgimento nel perpetuare uno stato proinfiammatorio e protrombotico cronico. Sulodexide ha molte utili proprietà pleitropiche in cui il ripristino di un endotelio funzionale adeguato dovrebbe essere un obiettivo fondamentale da raggiungere quando possibile.

Design Questo è uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato (1:1, uso placebo) con un disegno a gruppi paralleli per valutare se l'uso di sulodexide influenza i livelli sierici di biomarcatori per la disfunzione endoteliale su pazienti convalescenti COVID-19 che hanno sofferto di un moderato ( o più grave) presentazione clinica e hanno comorbilità croniche ad alto rischio di disfunzione endoteliale.

Il periodo di assunzione è stimato in 6 mesi. Il periodo di follow-up di tutti i partecipanti sarà di 8 settimane.

Il partecipante riceverà in base all'assegnazione del gruppo dopo la randomizzazione

1. gruppo di studio: dose orale di sulodexide di 250LRU capsule bid per 8 settimane.
2. gruppo di controllo: dose orale di placebo di 1 capsula bid per 8 settimane. I partecipanti di entrambi i gruppi continueranno lo standard di cura raccomandato dalle linee guida sanitarie nazionali per ciascun Paese, inclusi eventuali farmaci concomitanti indicati dal proprio medico di base.

La partecipazione alla sperimentazione è strettamente volontaria. I pazienti, i parenti o il tutore scientifico possono revocare il proprio consenso in qualsiasi momento senza fornire ulteriori spiegazioni e fatte salve ulteriori cure e cure mediche.

Tutte le terapie concomitanti potranno consentire ai pazienti di ricevere cure di supporto complete durante lo studio, a seconda dei casi. Ai fini dello studio, i trattamenti concomitanti pertinenti ricevuti durante lo studio, compresi quelli per COVID-19, saranno registrati nel CRF.

Altri farmaci anticoagulanti non sono consentiti entro 1 giorno dallo screening. Se i criteri per la partecipazione sono soddisfatti, il paziente attenderà 5 giorni per avviare il processo del protocollo.

Se i pazienti durante il corso della sperimentazione necessitano di anticoagulanti profilattici a basso dosaggio, i pazienti saranno attentamente monitorati per eventuali complicanze emorragiche. Se è necessaria l'anticoagulazione a dose piena, sulodexide sarà sospeso, ma i pazienti non saranno esclusi.

Lo Sponsor è responsabile dell'impostazione del sistema di randomizzazione. La sequenza di randomizzazione verrà eseguita in blocchi permutati di dimensioni variabili stratificati per un sito di prova utilizzando l'allocazione centralizzata e nascosta.

Presso ciascun centro di ricerca partecipante saranno effettuate le seguenti valutazioni al fine di determinare i requisiti di ammissibilità, come specificato nei criteri di selezione:

• infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio registrata come determinata mediante PCR in tamponi naso/orofaringei o qualsiasi altro campione pertinente ottenuto durante il decorso della malattia. Sono accettabili anche test alternativi (ad es. test antigenici rapidi) in quanto conferma di laboratorio se la loro specificità è stata accettata dallo Sponsor.
• Anamnesi medica mirata, comprese le seguenti informazioni: Data di insorgenza dei sintomi di COVID-19 (febbre e/o altri sintomi). Storia di condizioni mediche croniche correlate ai criteri di selezione o fattori di rischio noti per COVID-19. Confermare il periodo/durata del ricovero/ricovero in terapia intensiva a causa del COVID.

L'ammissibilità complessiva del soggetto a partecipare allo studio sarà valutata una volta che tutti i dati di screening saranno disponibili. Il processo di screening può essere sospeso prima del completamento della valutazione in qualsiasi momento se le esclusioni sono identificate dal gruppo di ricerca. I soggetti dello studio che si qualificano saranno immediatamente randomizzati dopo la firma del consenso informato e programmati per un esame del campione di sangue il prima possibile. I farmaci orali inizieranno dopo che il campione di sangue è stato prelevato.

Se assegnato al gruppo di studio, il paziente riceverà una dose orale di 250 LRU due volte al giorno per 8 settimane. Se assegnato al gruppo di controllo, il paziente riceverà una dose orale di placebo in un aspetto simile a sulodexide due volte al giorno per 8 settimane.

I partecipanti allo screening (giorno - 3/ -1) saranno sottoposti a screening per i criteri di selezione. Verrà ottenuto un modulo di consenso informato firmato, verranno valutati la storia clinica, il calcolatore del rischio per la salute, i farmaci concomitanti e i criteri di inclusione / esclusione. Se idoneo a partecipare, il soggetto procederà al processo di randomizzazione e sarà programmato per un esame del campione di sangue il prima possibile. Il partecipante continuerà lo standard di cura stabilito dal proprio medico di base

Visita 1 (Giorno 1) i pazienti presenteranno al sito di ricerca, verifica delle informazioni complete raccolte allo screening (storia clinica, farmaci concomitanti, criteri di inclusione / esclusione e consenso informato firmato) se vengono rilevati dati mancanti, questo sarà completato. Il paziente riceverà un esame fisico che includa i segni vitali e sarà accompagnato a sottoporsi a un prelievo di sangue presso il laboratorio del sito di ricerca. Verrà eseguita una valutazione di base degli eventi trombotici/tromboembolici, la scala di progressione clinica ordinale dell'OMS e lo stato funzionale post Covid-19. Sarà valutato anche qualsiasi evento avverso.

Dopo aver prelevato i risultati del campione di sangue, il paziente inizierà la dose orale del farmaco in studio o del placebo in base all'assegnazione del gruppo. Il partecipante sarà libero di contattare il sito di ricerca per qualsiasi dubbio o commento in merito alla sperimentazione e fissare una visita extra se ritenuta necessaria. Il paziente continuerà lo standard di cura per il processo di convalescenza COVID-19 sotto la gestione dell'operatore sanitario partecipante.

Visita di follow-up 1 (settimana 4) in cui verranno valutati gli eventi avversi, a partire dalla compliance terapeutica. Verrà eseguito un esame fisico, compresi i segni vitali, e verranno registrati i farmaci concomitanti. Verrà affrontata la presenza di eventuali sintomi clinici rilevanti. Verrà prelevato un esame del campione di sangue (le valutazioni di laboratorio sono descritte nella sezione 11.2). Verranno valutati gli eventi trombotici/tromboembolici, la scala di progressione clinica ordinale a 10 punti dell'OMS e lo stato funzionale post-COVID.

Visita di follow-up 2 (settimana 8) in cui verranno valutati gli eventi avversi, a partire dalla compliance terapeutica. Verrà eseguito un esame fisico, compresi i segni vitali, e verranno registrati i farmaci concomitanti. Verrà affrontata la presenza di eventuali sintomi clinici rilevanti. Verrà prelevato un esame del campione di sangue (le valutazioni di laboratorio sono descritte nella sezione 11.2). Verranno valutati gli eventi trombotici/tromboembolici, la scala di progressione clinica ordinale a 10 punti dell'OMS e lo stato funzionale post-COVID. In questo momento, la partecipazione del paziente alla sperimentazione terminerà.

Analisi dei dati

Le definizioni delle popolazioni sperimentali sono le seguenti:

Intention-to-treat Comprenderà tutti i pazienti randomizzati (ad eccezione di quelli randomizzati per errore che non hanno mai ricevuto il farmaco sperimentale). Questa popolazione sarà valutata per tutti gli endpoint Per protocollo Si tratta di un sottoinsieme della popolazione intent-to-treat che comprende correttamente i pazienti inclusi che hanno ricevuto sulodexide o Placebo secondo il protocollo. Questa popolazione verrà valutata solo per l'endpoint primario.

Le variabili continue saranno espresse come media e deviazione standard e confrontate utilizzando il test T di Student; le variabili categoriali saranno confrontate con il test Chi-quadro o il test esatto di Fisher. I valori di p inferiori a 0,05 saranno considerati statisticamente significativi.

Le proporzioni saranno confrontate tra i due bracci di intervento all'interno di ciascun gruppo utilizzando il test esatto di Fisher e presentate come rapporto di rischio relativo (RR) o riduzione del RR (1-RR *100%) se RR inferiore a 1. L'aggiustamento per covariate e possibili fattori confondenti sarà effettuato utilizzando la regressione di Poisson con un collegamento logaritmico e una stima robusta della covarianza (metodo di Huber), utilizzando il metodo proposto da Zou et al. 2014 e 2013. Le variabili continue saranno confrontate tra i gruppi utilizzando il test della somma dei ranghi di Wilcoxon e l'effetto presentato come differenza media. L'adeguamento per covariate e possibili cofondatori verrà effettuato utilizzando la regressione ordinaria dei minimi quadrati. Le variabili verranno trasformate nella scala logaritmica se la normalità viene migliorata ei risultati presentati come Differenza proporzionale. Se dopo la trasformazione, la non normalità dei residui viene rilevata utilizzando grafici di regressione diagnostica, verranno invece presentati robusti intervalli di confidenza e test di Wald.