Endothel védelme a COVID-19 utáni betegekben szulodexiddel

Háttér Az endoteliális sejtek fontos szerepet játszanak a SARS-CoV-2 fertőzésben, nemcsak célszerveként, hanem effektorként is, és több útvonal is érintett lehet, melyeket szélesebb körben elemeznek az akut fázisban. A COVID-19 utáni kardiovaszkuláris események pontos mechanizmusa azonban nem teljesen ismert, és nem ismert, hogy milyen szerepet játszik a krónikus proinflammatorikus és protrombotikus állapot fenntartásában. A szulodexid számos hasznos pleitróp tulajdonsággal rendelkezik, ahol a megfelelő funkcionális endotélium helyreállítása az elsődleges cél, amelyet lehetőség szerint elérni kell.

Tervezés Ez egy prospektív, többközpontú, randomizált (1:1, placebo-használat) vizsgálat, párhuzamos csoportos felépítéssel annak felmérésére, hogy a szulodexid alkalmazása befolyásolja-e az endothel diszfunkcióra utaló biomarkerek szérumszintjét olyan lábadozó COVID-19 betegeknél, akik közepesen súlyos ( vagy súlyosabb) klinikai megjelenése és krónikus társbetegségei vannak, amelyek magas kockázatot jelentenek az endothel diszfunkcióra.

A felvételi időszak becsült 6 hónap. Az összes résztvevő követési ideje 8 hét lesz.

A résztvevő a véletlenszerű besorolást követően csoportkiosztás szerint kap

1. vizsgálati csoport: szulodexid orális adag 250LRU kapszula naponta kétszer 8 héten keresztül.
2. kontrollcsoport: placebo szájon át naponta kétszer 1 kapszula 8 héten keresztül. Mindkét csoport résztvevői folytatják az egyes országokra vonatkozó nemzeti egészségügyi irányelvek által javasolt ellátási színvonalat, beleértve az elsődleges orvosuk által javasolt egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket is.

A tárgyaláson való részvétel szigorúan önkéntes. A beteg, hozzátartozója vagy tudományos gyámja a hozzájárulását további indoklás nélkül, a további orvosi ellátás és kezelés sérelme nélkül bármikor visszavonhatja.

Minden egyidejű terápia megengedett, hogy a betegek teljes szupportív ellátásban részesüljenek a vizsgálat során, adott esetben. A vizsgálat céljára a vizsgálat során kapott releváns egyidejű kezeléseket, beleértve a COVID-19 miatti kezeléseket is, rögzítik a CRF-ben.

Más véralvadásgátló gyógyszer a szűrést követő 1 napon belül nem megengedett. Ha a részvétel feltételei teljesülnek, a páciens 5 napot vár a protokoll folyamatának megkezdésével.

Ha a betegeknek a vizsgálat során profilaktikus, alacsony dózisú véralvadásgátló kezelésre van szükségük, a betegeket szorosan ellenőrizni fogják a vérzéses szövődmények miatt. Ha teljes dózisú antikoagulációra van szükség, a szulodexid felfüggesztésre kerül, de a betegeket nem zárják ki.

A szponzor felelős a randomizációs rendszer felállításáért. A randomizációs szekvencia változó méretű permutált blokkokban történik, amelyek egy vizsgálati helyszínre rétegezve centralizált, rejtett allokációt alkalmaznak.

Az alábbi értékeléseket végzik el minden részt vevő kutatóközpontban a kiválasztási kritériumokban meghatározott alkalmassági követelmények meghatározása érdekében:

• laboratóriumilag igazolt SARS-CoV-2 fertőzés, amelyet PCR-rel határoztak meg orr-/orofaringeális tamponban vagy bármely más releváns mintában, amelyet a betegség lefolyása során vettek. Alternatív tesztek (pl. gyors antigén tesztek) is elfogadhatók, mivel a szponzor laboratóriumi igazolással igazolja azok specificitását.
• Fókuszált kórtörténet, beleértve a következő információkat: A COVID-19 tüneteinek (láz és/vagy egyéb tünetek) megjelenésének dátuma. A COVID-19 kiválasztási kritériumaihoz vagy ismert kockázati tényezőihez kapcsolódó krónikus egészségügyi állapotok anamnézisében. Erősítse meg a COVID miatti kórházi/intenzív kezelési időszakot/időtartamot.

A vizsgálati alany általános alkalmasságát a vizsgálatban való részvételre akkor értékelik, ha minden szűrési adat rendelkezésre áll. A szűrési folyamat az értékelés befejezése előtt bármikor felfüggeszthető, ha a kutatócsoport kizárásokat állapít meg. A megfelelőnek minősülő vizsgálati alanyokat a beleegyezés aláírása után azonnal véletlenszerűen kiválasztják, és a lehető legkorábbi időpontban vérmintavételre ütemezzük be. Az orális gyógyszeres kezelés a vérminta levétele után kezdődik.

Ha besorolják a vizsgálati csoportba, a páciens 250 LRU orális adagot kap naponta kétszer 8 héten keresztül. Ha a beteg a kontrollcsoportba kerül, a szulodexidhez hasonló megjelenésű placebót kap szájon át naponta kétszer 8 héten keresztül.

Szűrés (nap - 3/ -1) a résztvevőket a kiválasztási szempontok alapján átvizsgálják. Be kell szerezni egy aláírt, beleegyező nyilatkozatot, értékelni kell a klinikai előzményeket, az egészségügyi kockázatkalkulátort, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelést, valamint a felvételi/kizárási kritériumokat. Ha jogosult a részvételre, az alany folytatja a véletlen besorolási eljárást, és a lehető legkorábbi időpontban vérmintavételre ütemezi be. A résztvevő folytatja az elsődleges orvosa által meghatározott ellátási színvonalat

Az 1. vizit (1. nap) páciensei bemutatkoznak a kutatóhelyen, a szűrés során gyűjtött teljes információk ellenőrzése (klinikai anamnézis, egyidejű gyógyszeres kezelés, felvételi/kizárási kritériumok és aláírt beleegyezés), hiányzó adatok észlelése esetén ezt kiegészítik. A pácienst fizikális vizsgálatnak vetik alá, beleértve az életjeleket, és elkísérik, hogy vérmintát vegyenek a kutatóhelyi laboratóriumban. Elvégzik a thromboticus/thromboemboliás események kiindulási értékelését, a WHO ordinális klinikai progressziós skáláját és a Covid-19 utáni funkcionális állapotot. Minden nemkívánatos eseményt szintén értékelni kell.

A vérminta eredményeinek levétele után a beteg elkezdi a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo orális adagját a csoport elosztásának megfelelően. A résztvevő szabadon felveheti a kapcsolatot a kutatóhellyel, ha bármilyen kétsége vagy észrevétele van a vizsgálattal kapcsolatban, és szükség esetén további látogatást ütemezhet be. A páciens továbbra is a COVID-19 lábadozási folyamatának színvonalát fogja folytatni a résztvevő egészségügyi szolgáltató irányítása mellett.

1. utóellenőrző látogatás (4. hét), ahol a nemkívánatos eseményeket értékelik a gyógyszeres megfelelőség alapján. Fizikai vizsgálatot végeznek, beleértve az életjeleket, és rögzítik az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelést. Bármely releváns klinikai tünet meglétével foglalkozni kell. Vérmintát vesznek (a laboratóriumi értékelések leírása a 11.2 pontban található). A thrombotikus/thromboemboliás eseményeket, a WHO 10 pontos ordinális klinikai progressziós skáláját és a COVID utáni funkcionális állapotot értékelik.

2. utóellenőrző látogatás (8. hét), ahol a nemkívánatos eseményeket értékelik a gyógyszeres megfelelőség alapján. Fizikai vizsgálatot végeznek, beleértve az életjeleket, és rögzítik az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelést. Bármely releváns klinikai tünet meglétével foglalkozni kell. Vérmintát vesznek (a laboratóriumi értékelések leírása a 11.2 pontban található). A thrombotikus/thromboemboliás eseményeket, a WHO 10 pontos ordinális klinikai progressziós skáláját és a COVID utáni funkcionális állapotot értékelik. Ekkor a betegek vizsgálatban való részvétele véget ér.

Adatelemzés

A próbapopulációk meghatározásai a következők:

Kezelési szándék Ez magában foglalja az összes randomizált beteget (kivéve azokat a véletlenszerűen randomizáltakat, akik soha nem kapták meg a próbagyógyszert). Ezt a populációt minden végpontra értékelni fogják - Protokollonként Ez a kezelni szándékozott populáció egy részhalmaza, amely magában foglalja azokat a betegeket, akik a protokoll szerint szulodexidet vagy placebót kaptak. Ez a populáció csak az elsődleges végpont szempontjából kerül értékelésre.

A folytonos változókat átlag és szórás formájában fejezzük ki, és a Student-féle T-teszt segítségével hasonlítjuk össze; A kategorikus változókat a Khi-négyzet teszttel vagy a Fisher-féle egzakt teszttel kell összehasonlítani. A 0,05-nél kisebb p értékek statisztikailag szignifikánsnak minősülnek.

Az arányokat a két beavatkozási ág között minden csoporton belül a Fisher-féle egzakt teszt segítségével hasonlítják össze, és relatív kockázati arányként (RR) vagy az RR csökkenéseként (1-RR *100%) mutatják be, ha az RR kisebb, mint 1. A kovariánsok és a lehetséges zavaró tényezők kiigazítása Poisson-regresszióval történik log linkkel és a kovariancia robusztus becslésével (Huber-módszer), a Zou és munkatársai által javasolt módszerrel. 2014 és 2013. A folyamatos változókat a csoportok között Wilcoxon rang-összeg teszt és az átlagos különbségként bemutatott hatás segítségével hasonlítjuk össze. A kovariánsok és a lehetséges társ-alapítók kiigazítása szokásos legkisebb négyzetes regresszióval történik. Ha a normalitás javul, a változókat a rendszer logaritmusskálára transzformálja, és az eredményeket arányos különbségként jeleníti meg. Ha a transzformáció után a reziduumok nem-normalitása diagnosztikai regressziós görbék segítségével kerül kimutatásra, akkor helyette robusztus konfidencia intervallumok és Wald-teszt kerül bemutatásra.