Endoteliální ochrana u pacientů po COVID-19 se sulodexidem

Pozadí Endoteliální buňky hrají důležitou roli v infekci SARS-CoV-2, nejen jako cílové orgány, ale také jako efektory, s možným zapojením několika drah, všechny šířeji analyzované v akutní fázi. Přesný mechanismus kardiovaskulárních příhod po COVID-19 však není plně objasněn, ani není zcela objasněn jeho podíl na udržování chronického prozánětlivého a protrombotického stavu. Sulodexid má mnoho užitečných pleitropních vlastností, kde by obnovení správného funkčního endotelu mělo být prvořadým cílem, kterého by mělo být dosaženo, pokud je to možné.

Design Toto je prospektivní, multicentrická, randomizovaná (1:1, použití placeba) studie s uspořádáním paralelních skupin k posouzení, zda použití sulodexidu ovlivňuje sérové ​​hladiny biomarkerů endoteliální dysfunkce u rekonvalescentních pacientů s COVID-19, kteří trpěli středně těžkým ( nebo závažnější) klinický obraz a mají chronické komorbidity s vysokým rizikem endoteliální dysfunkce.

Doba náboru se odhaduje na 6 měsíců. Doba sledování všech účastníků bude 8 týdnů.

Účastník obdrží podle rozdělení skupiny po randomizaci

1. studijní skupina: sulodexid perorální dávka 250 LRU kapsle dvakrát denně po dobu 8 týdnů.
2. kontrolní skupina: placebo orální dávka 1 kapsle dvakrát denně po dobu 8 týdnů. Účastníci v obou skupinách budou pokračovat ve standardní péči doporučené národními směrnicemi pro zdravotní péči pro každou zemi, včetně jakékoli souběžné medikace indikované jejich primárním lékařem.

Účast na zkoušce je přísně dobrovolná. Pacienti, příbuzní nebo vědecký opatrovník mohou svůj souhlas kdykoli odvolat bez uvedení dalšího vysvětlení a bez újmy na další lékařské péči a léčbě.

Všem souběžným terapiím bude umožněno, aby pacienti během studie dostávali plnou podpůrnou péči, jak je vhodné. Pro účely studie bude v CRF zaznamenána relevantní souběžná léčba přijatá během studie, včetně léčby COVID-19.

Jiné antikoagulační léky nejsou povoleny do 1 dne po screeningu. Pokud jsou splněna kritéria pro účast, pacient počká 5 dní na zahájení procesu protokolu.

Pokud pacienti v průběhu studie potřebují profylaktickou antikoagulační léčbu v nízkých dávkách, budou pacienti pečlivě sledováni pro případné krvácivé komplikace. Je-li nutná plná dávka antikoagulace, sulodexid bude vysazen, ale pacienti nebudou vyloučeni.

Sponzor je zodpovědný za nastavení systému randomizace. Randomizační sekvence bude provedena v permutovaných blocích proměnlivých velikostí stratifikovaných pro zkušební místo pomocí centralizovaného skrytého přidělování.

V každém zúčastněném výzkumném středisku budou provedena následující hodnocení, aby se určily požadavky na způsobilost, jak je uvedeno ve výběrových kritériích:

• zaznamenali laboratorně potvrzenou infekci SARS-CoV-2 stanovenou pomocí PCR v naso/orofaryngeálních výtěrech nebo v jakémkoli jiném relevantním vzorku získaném v průběhu onemocnění. Alternativní testy (např. rychlé antigenní testy) jsou také přijatelné, protože laboratorní potvrzení, že jejich specifita byla akceptována sponzorem.
• Zaměřená anamnéza, včetně následujících informací: Datum nástupu příznaků COVID-19 (horečka a/nebo jiné příznaky). Historie chronických zdravotních stavů souvisejících s kritérii výběru nebo známými rizikovými faktory pro COVID-19. Potvrďte hospitalizaci/dobu/délku přijetí na JIP kvůli COVID.

Celková způsobilost subjektu k účasti ve studii bude posouzena, jakmile budou k dispozici všechna screeningová data. Proces screeningu může být před dokončením hodnocení kdykoli pozastaven, pokud výzkumný tým zjistí vyloučení. Subjekty studie, které se kvalifikují, budou okamžitě randomizovány po podepsání informovaného souhlasu a naplánovány na test vzorku krve, jakmile to bude možné. Perorální léčba začne po odebrání vzorku krve.

Pokud je pacient zařazen do studijní skupiny, bude dostávat perorální dávku 250 LRU dvakrát denně po dobu 8 týdnů. Pokud je pacient zařazen do kontrolní skupiny, bude dostávat perorální dávku placeba podobného vzhledu jako sulodexid dvakrát denně po dobu 8 týdnů.

Screening (den - 3/ -1) účastníci budou prověřeni podle kritérií výběru. Bude získán podepsaný informovaný souhlas, bude posouzena klinická anamnéza, kalkulačka zdravotního rizika, souběžná medikace a kritéria pro zařazení/vyloučení. Pokud je subjekt způsobilý k účasti, postoupí do procesu randomizace a bude naplánován na test vzorku krve, jakmile to bude možné. Účastník bude pokračovat ve standardu péče stanoveného jeho primářem

Návštěva 1 (den 1) se pacienti dostaví na místo výzkumu, ověření kompletních informací shromážděných při screeningu (klinická anamnéza, souběžná medikace, kritéria pro zařazení/vyloučení a podepsaný informovaný souhlas), pokud budou zjištěna chybějící data, bude dokončeno. Pacient bude podroben fyzickému vyšetření včetně vitálních funkcí a bude doprovázen k odběru vzorku krve v laboratoři výzkumného místa. Bude provedeno základní hodnocení trombotických/tromboembolických příhod, ordinální škála klinické progrese WHO a funkční stav po Covid-19. Vyhodnocena bude i jakákoli nežádoucí příhoda.

Po odebrání výsledků krevního vzorku zahájí pacient perorální dávku studovaného léku nebo placeba podle rozdělení do skupiny. Účastník bude mít možnost kontaktovat výzkumnou stránku v případě jakýchkoli pochybností nebo připomínek týkajících se zkoušky a naplánovat si další návštěvu, pokud to bude považovat za nutné. Pacient bude i nadále pokračovat ve standardní péči o ozdravný proces COVID-19 pod vedením zúčastněného poskytovatele zdravotní péče.

Následná návštěva 1 (týden 4), kde budou vyhodnoceny nežádoucí účinky podle dodržování medikace. Bude provedeno fyzikální vyšetření včetně vitálních funkcí a zaznamenána souběžná medikace. Bude se řešit přítomnost jakýchkoli relevantních klinických příznaků. Bude odebrán vzorek krve (laboratorní vyšetření jsou popsána v části 11.2). Budou hodnoceny trombotické/tromboembolické příhody, 10bodová ordinální klinická škála progrese WHO a funkční stav po COVID.

Následná návštěva 2 (týden 8), kde budou vyhodnoceny nežádoucí účinky podle dodržování medikace. Bude provedeno fyzikální vyšetření včetně vitálních funkcí a zaznamenána souběžná medikace. Bude se řešit přítomnost jakýchkoli relevantních klinických příznaků. Bude odebrán vzorek krve (laboratorní vyšetření jsou popsána v části 11.2). Budou hodnoceny trombotické/tromboembolické příhody, 10bodová ordinální škála klinické progrese WHO a post-COVID funkční stav. V tomto okamžiku bude účast pacientů ve studii ukončena.

Analýza dat

Definice zkušebních populací jsou následující:

Intention-to-treat Toto bude zahrnovat všechny randomizované pacienty (kromě těch náhodně randomizovaných, kteří nikdy nedostali zkušební medikaci). Tato populace bude vyhodnocena pro všechny koncové body podle protokolu Toto je podskupina populace se záměrem léčit, která zahrnuje správně zařazené pacienty, kteří dostávali sulodexid nebo placebo podle protokolu. Tato populace bude hodnocena pouze pro primární cílový bod.

Spojité proměnné budou vyjádřeny jako průměr a směrodatná odchylka a porovnány pomocí Studentova T-testu; kategoriální proměnné budou porovnány s Chí-kvadrát testem nebo Fisherovým exaktním testem. Hodnoty p menší než 0,05 budou považovány za statisticky významné.

Proporce budou porovnány mezi dvěma intervenčními rameny v každé skupině pomocí Fisherova exaktního testu a prezentovány jako poměr relativního rizika (RR) nebo snížení RR (1- RR *100 %), pokud je RR nižší než 1. Úprava o kovarianty a možné zkreslující faktory bude provedena pomocí Poissonovy regrese s logaritmickým odkazem a robustním odhadem kovariance (Huberova metoda), za použití metody navržené Zou et al. 2014 a 2013. Spojité proměnné budou porovnány mezi skupinami pomocí Wilcoxonova rank-sum testu a efekt prezentovaný jako střední rozdíl. Úprava pro kovariáty a možné spoluzakladatele bude provedena pomocí běžné regrese nejmenších čtverců. Pokud se normalita zlepší, proměnné budou převedeny na logaritmickou stupnici a výsledky budou prezentovány jako proporcionální rozdíl. Pokud je po transformaci detekována nenormálnost reziduí pomocí diagnostických regresních grafů, místo toho budou prezentovány robustní intervaly spolehlivosti a Waldův test.