Protección endotelial en pacientes post COVID-19 con sulodexida

Fondo Las células endoteliales juegan un papel importante en la infección por SARS-CoV-2, no solo como órganos diana sino también como efectores, con varias vías posiblemente involucradas, todas más ampliamente analizadas en la fase aguda. Sin embargo, el mecanismo exacto de los eventos cardiovasculares posteriores a la COVID-19 no se comprende completamente ni su participación en la perpetuación de un estado proinflamatorio y protrombótico crónico. La sulodexida tiene muchas propiedades pleitrópicas útiles en las que la restauración de un endotelio funcional adecuado debe ser un objetivo primordial a lograr cuando sea posible.

Diseño Este es un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado (1:1, uso de placebo) con un diseño de grupos paralelos para evaluar si el uso de sulodexida influye en los niveles séricos de biomarcadores de disfunción endotelial en pacientes convalecientes de COVID-19 que sufrieron un moderado ( o más grave) presentación clínica y tienen comorbilidades crónicas de alto riesgo de disfunción endotelial.

El período de contratación se estima en 6 meses. El periodo de seguimiento de todos los participantes será de 8 semanas.

El participante recibirá según la asignación del grupo después de la aleatorización

1. grupo de estudio: dosis oral de sulodexida de 250LRU en cápsula dos veces al día durante 8 semanas.
2. grupo de control: dosis oral de placebo de 1 cápsula dos veces al día durante 8 semanas. Los participantes de ambos grupos continuarán con el estándar de atención recomendado por las pautas nacionales de atención médica de cada país, incluida cualquier medicación concomitante indicada por su médico de atención primaria.

La participación en el ensayo es estrictamente voluntaria. Los pacientes, familiares o el tutor científico pueden retirar su consentimiento en cualquier momento sin dar más explicaciones y sin perjuicio de la atención y el tratamiento médico posteriores.

Se permitirán todas las terapias concomitantes para que los pacientes reciban atención de apoyo completa durante el estudio, según corresponda. A efectos del estudio, se registrará en el CRF el tratamiento concomitante pertinente recibido durante el estudio, incluidos los relacionados con la COVID-19.

No se permiten otros medicamentos anticoagulantes en el plazo de 1 día antes de la selección. Si se cumplen los criterios de participación, el paciente esperará 5 días para iniciar el proceso de protocolo.

Si los pacientes durante el transcurso del ensayo necesitan una anticoagulación profiláctica en dosis bajas, los pacientes serán monitoreados de cerca por cualquier complicación hemorrágica. Si se necesita anticoagulación a dosis completa, se suspenderá la sulodexida, pero no se excluirá a los pacientes.

El Patrocinador es responsable de configurar el sistema de aleatorización. La secuencia de aleatorización se realizará en bloques permutados de tamaños variables estratificados para un sitio de ensayo mediante asignación oculta centralizada.

Las siguientes evaluaciones se realizarán en cada centro de investigación participante para determinar los requisitos de elegibilidad, según se especifica en los criterios de selección:

• Infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio registrada según lo determinado por PCR en hisopos naso/orofaríngeos o cualquier otra muestra relevante obtenida durante el curso de la enfermedad. Las pruebas alternativas (p. ej., pruebas antigénicas rápidas) también son aceptables, ya que el Patrocinador ha aceptado la confirmación de laboratorio de su especificidad.
• Historia clínica enfocada, incluyendo la siguiente información: Fecha de inicio de síntomas de COVID-19 (fiebre y/u otros síntomas). Historial de condiciones médicas crónicas relacionadas con los criterios de selección o factores de riesgo conocidos para COVID-19. Confirmar hospitalización/período de ingreso en UCI/duración por COVID.

La elegibilidad general del sujeto para participar en el estudio se evaluará una vez que todos los datos de selección estén disponibles. El proceso de selección puede suspenderse antes de completar la evaluación en cualquier momento si el equipo de investigación identifica exclusiones. Los sujetos del estudio que califiquen serán aleatorizados inmediatamente después de que se firme el consentimiento informado y se programará una prueba de muestra de sangre lo antes posible. La medicación oral comenzará después de que se haya tomado la muestra de sangre.

Si se asigna al grupo de estudio, el paciente recibirá una dosis oral de 250LRU dos veces al día durante 8 semanas. Si se asigna al grupo de control, el paciente recibirá una dosis oral de placebo con una apariencia similar a la sulodexida dos veces al día durante 8 semanas.

Evaluación (Día - 3/ -1) los participantes serán evaluados según los criterios de selección. Se obtendrá consentimiento informado firmado, se valorará historia clínica, calculadora de riesgo para la salud, medicación concomitante y criterios de inclusión/exclusión. Si es elegible para participar, el sujeto procederá al proceso de aleatorización y se programará una prueba de muestra de sangre lo antes posible. El participante continuará con el estándar de atención establecido por su médico de cabecera.

Los pacientes de la Visita 1 (Día 1) se presentarán en el sitio de investigación, la verificación de la información completa recopilada en la selección (historial clínico, medicación concomitante, criterios de inclusión/exclusión y consentimiento informado firmado) si se detecta que faltan datos, se completará. El paciente recibirá un examen físico que incluirá signos vitales y será acompañado para que le tomen una muestra de sangre en el laboratorio del sitio de investigación. Se realizará una evaluación basal de eventos trombóticos/tromboembólicos, la escala de progresión clínica ordinal de la OMS y el estado funcional Post Covid-19. Cualquier evento adverso también será evaluado.

Después de tomar los resultados de la muestra de sangre, el paciente comenzará la dosis oral del medicamento del estudio o el placebo según la asignación del grupo. El participante tendrá la libertad de comunicarse con el sitio de investigación para cualquier duda o comentario con respecto al ensayo y programar una visita adicional si lo considera necesario. El paciente continuará con el estándar de atención para el proceso de convalecencia de COVID-19 bajo la dirección del proveedor de atención médica participante.

Visita de seguimiento 1 (semana 4) donde se evaluarán los eventos adversos, a partir del cumplimiento de la medicación. Se realizará un examen físico, incluidos los signos vitales, y se registrará la medicación concomitante. Se abordará la presencia de cualquier síntoma clínico relevante. Se tomará una muestra de sangre (las evaluaciones de laboratorio se describen en la sección 11.2). Se evaluarán los eventos trombóticos/tromboembólicos, la escala de progresión clínica ordinal de 10 puntos de la OMS y el estado funcional post-COVID.

Visita de seguimiento 2 (semana 8) donde se evaluarán los eventos adversos, a partir del cumplimiento de la medicación. Se realizará un examen físico, incluidos los signos vitales, y se registrará la medicación concomitante. Se abordará la presencia de cualquier síntoma clínico relevante. Se tomará una muestra de sangre (las evaluaciones de laboratorio se describen en la sección 11.2). Se evaluarán los eventos trombóticos/tromboembólicos, la escala de progresión clínica ordinal de 10 puntos de la OMS y el estado funcional post-COVID. En ese momento, finalizará la participación del paciente en el ensayo.

Análisis de los datos

Las definiciones de las poblaciones de ensayo son las siguientes:

Intención de tratar Esto comprenderá a todos los pacientes aleatorizados (excepto aquellos aleatorizados por error que nunca recibieron la medicación del ensayo). Esta población se evaluará para todos los criterios de valoración Por protocolo Este es un subconjunto de la población por intención de tratar que incluye a los pacientes correctamente incluidos que han recibido sulodexida o placebo de acuerdo con el protocolo. Esta población se evaluará solo para el criterio principal de valoración.

Las variables continuas se expresarán como media y desviación estándar y se compararán mediante la prueba t de Student; las variables categóricas se compararán con la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Los valores de p inferiores a 0,05 se considerarán estadísticamente significativos.

Las proporciones se compararán entre los dos brazos de intervención dentro de cada grupo mediante la prueba exacta de Fisher y se presentarán como riesgo relativo (RR) o reducción del RR (1-RR * 100 %) si el RR es inferior a 1. El ajuste por covariables y posibles confusores se realizará mediante regresión de Poisson con log link y estimación robusta de la covarianza (método de Huber), utilizando el método propuesto por Zou et al. 2014 y 2013. Las variables continuas se compararán entre grupos mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon y el efecto se presentará como diferencia de medias. El ajuste por covariables y posibles cofundadores se realizará mediante regresión de mínimos cuadrados ordinarios. Las variables se transformarán a la escala logarítmica si se mejora la normalidad y los resultados se presentarán como diferencia proporcional. Si después de la transformación, se detecta la no normalidad de los residuos utilizando gráficos de regresión de diagnóstico, se presentarán en su lugar intervalos de confianza robustos y la prueba de Wald.