以色列多民族百岁老人项目 (IMECP)

在发达国家，进入高龄的男女人数正在迅速增加，自上世纪初以来，预期寿命已经翻了一番。 与此同时，在没有重大健康并发症的情况下活到高龄的人的比例越来越普遍。 这种现象导致了一致的研究努力，以了解延长人类寿命和健康老龄化的相关性和机制。 几十年来，公共卫生观点一直强调环境和生活方式因素对普通人群的健康和疾病预防具有有益影响。 通过检查长寿和健康衰老的遗传基础，特别是在表现出有利的健康衰老表型的个体中，已经获得了重要的生物学见解。 表观遗传学被定义为在没有 DNA 序列变化的情况下基因功能或表型的可遗传变化，它彻底改变了遗传学如何影响疾病风险的概念。 表观遗传学已被证明与癌症风险和自身免疫性疾病有关。 此外，特定位点的表观遗传变化似乎随着年龄的增长而增加，因此它们可以作为实足年龄的指标。 这一背景使我们得出了我们的中心假设：i) 与健康衰老相关的表观遗传变化可以作为健康寿命的标志，并且 ii) 表观遗传变化可能代表了衰老导致许多年龄-相关疾病，从而影响健康老龄化。 我们建议在以色列多民族百岁老人研究队列（包括所有以色列公民>95 岁；估计每 5000 人中就有 1 人）中检验这些假设。 我们将系统地评估三个主要亚群的基因组甲基化变化，这三个亚群代表人类寿命的三个主要点：60±5岁（年龄相关疾病的主要发病年龄，也被认为是老年的开始，80岁± 5 岁（西方世界的平均预期寿命），年龄 100±5 岁（超长寿命）。 我们的百岁老人包括 3 个亚组： 幸存者：尽管早期出现认知障碍、功能障碍或主要与年龄相关的疾病，如糖尿病、血管疾病或癌症，但在老年开始时幸存下来并成为百岁老人的人，即年龄60±5 年（因此寿命长但健康寿命短）。 延迟者：那些与年龄相关的疾病或认知/身体残疾比对照人群晚得多的人，即在 80±5 岁而不是 60 岁（因此具有更长的健康寿命）。 DODGERS：那些在他们的一生中没有患上与年龄相关的疾病或认知/身体残疾的人。 我们将这些组与两个参照组（即 60±5 岁和 80±5 岁）中没有长寿家族史的健康对照组进行比较，分别与幸存者组和延缓者组进行比较。 我们预测，与健康受试者相比，受试者将在彼此不同的位点表现出甲基化差异。

因此，我们提出的目标是：

1. 表征以色列多民族百岁老人研究队列 (I-MECS)。
2. 筛选、编目和注释五个不同组（a. 幸存者，b。 延迟器，c。道奇队，d。 60±5YO健康对照，e． 80±5YO 健康对照）。
3. 通过使用 Sequenom 的 MassARRAY 进行排名和优先排序来验证差异甲基化位点。
4. 探索性目标（取决于时间和资金可用性）- 使用 qRT-PCR（聚合酶链反应）Roche 光循环仪建立目标 1、2 和 3 中确定的候选表观遗传基因座以及特定基因（例如脱氧核糖核酸甲基转移酶和肿瘤抑制基因）在最初筛选人群的血细胞中。

为了检验我们的假设，我们建议采用一种新的高通量全基因组甲基化测定法，即 HELPtag。 此外，我们将利用表观基因组范围关联研究 (EWAS) 的组合来识别显示最大差异甲基化的最独特的表观遗传基因座。 然后，我们将使用 MassARRAY 对甲基化状态进行多位点验证。