PM1015 在晚期实体瘤患者中的研究

纳入标准：

• 自愿参加临床试验；充分理解试验并自愿签署知情同意书；愿意遵循并能够完成所有测试程序；
• 性别不限，年龄在18岁至75岁之间（含界值）；
• 经组织学或细胞学确诊为晚期恶性实体瘤且标准治疗失败、无标准治疗方案或目前不符合标准治疗条件的受试者；

• 足够的器官功能，定义如下：

  1. 血液系统（在开始试验治疗前 14 天内没有输血、粒细胞集落刺激因子或其他医疗支持的情况下）：中性粒细胞计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9 /L；血小板计数 (PLT) >= 100 x 10^9 /L；血红蛋白 (Hb) >= 90 g/L；
  2. 肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN），肝转移或肝癌受试者≤2×ULN；患有吉尔伯特病的受试者应 <= 3 x ULN；天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）<= 2.5 x ULN（肝转移或肝癌受试者：<= 3 x ULN）；
  3. 肾功能：血清肌酐<= 1.5 x ULN或肌酐清除率>= 50 mL/min（Cockcroft-Gault公式：[（140 - 年龄）x体重（kg）x 0.85（仅限女性）] / [72 x肌酐（mg/dL）]；（肌酐单位换算：1mg/dL=88.4μmol/L）；定性尿蛋白<=1+；若定性尿蛋白>=2+，则需进行24h尿蛋白定量检查；若定量尿蛋白<1g为可接受；
  4. 凝血功能：国际标准化比值（INR）和活化部分凝血酶时间（APTT）应小于1.5×ULN；患有肝转移或肝癌的受试者应<= 2 x ULN；
• 身体状况：东部肿瘤合作组（ECOG）身体状况评分为0-1；
• 预期生存> = 12周；
• 剂量递增试验：根据RECIST 1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶；初始剂量延伸试验：根据RECIST 1.1版至少有一个可测量的肿瘤病灶； （位于既往放疗区域或其他局部区域治疗部位的肿瘤病灶一般不视为可测量病灶，除非病灶在放疗后出现明确进展或持续3个月；不接受仅骨转移或仅中枢神经系统转移作为可测量病灶病变）；
• 所有受试者在筛选期间均应进行新鲜的肿瘤病灶活检（无骨活检；对于单个靶病灶进行活检的受试者也不可接受活检）；如果无法进行活检，受试者应提供距试验开始最近（最多 24 个月）的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤样本，用于生物标志物分析；若受试者因特殊原因无法提供符合上述要求的标本，经申办者医学监察员同意，受试者可以参加筛查；
• 具有生育能力的女性受试者在试验治疗开始前 7 天内血清妊娠结果为阴性，并且愿意禁欲或使用经医学批准的高效避孕方法（例如避孕药）。 宫内节育器、避孕套）自签署知情同意书之日起至最后一次用药结束后6个月；
• 男性受试者愿意自签署知情同意书之日起6个月内禁欲或使用医学认可的高效避孕方法，且在此期间不捐献精子。

排除标准：

• 有严重过敏性疾病史、对严重药物（包括未上市的受试药物）过敏或已知对受试药物的任何成分过敏；
• 既往接受过腺苷抑制剂治疗（例如抗 CD73、抗 CD39 或抗 A2aR）；
• 在开始试验治疗前 4 周内接受过未上市的研究药物或治疗，或仍在药物的 5 个半衰期内（如果已知），以较长者为准；
• 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复至NCI-CTCAE V5.0评级≤1级（经研究人员确定无安全风险的毒性除外，如脱发、2级周围神经毒性、激素治疗后稳定的甲状腺功能减退症）替代疗法等）；

• 在开始试验治疗之前接受过以下治疗或药物：

  1. 试验治疗开始前4周内进行过重大器官手术（不包括针吸活检）或重大创伤或侵入性牙科手术，或试验期间需要择期手术；
  2. 开始试验治疗前4周内，接受过化疗、根治/广泛放疗、内分泌治疗、生物治疗（如肿瘤疫苗、细胞因子）、免疫检查点激动剂（如4-1BB激动剂、OX40激动剂）或免疫检查点抑制剂（如抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗LAG-3）等抗肿瘤治疗；开始治疗前 6 周内接受过亚硝基脲和丝裂霉素 C；实验治疗开始前2周内接受过口服氟尿嘧啶、小分子靶向药物、具有抗肿瘤指征的中药；试验治疗开始前7天内接受过重要器官（如肝、脑、肺等）姑息性放射治疗；
  3. 首次使用受试药物前14天内接受过全身性糖皮质激素（泼尼松>10mg/天或同等剂量的同等药物）或其他免疫抑制剂治疗；以下情况除外：局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇治疗；短期使用糖皮质激素进行预防性治疗（例如防止对造影剂过敏）；
  4. 首次使用试验药物前4周内已接种过减毒活疫苗；
• 有免疫缺陷史，包括HIV抗体检测呈阳性；
• 梅毒抗体阳性；
• HBsAg或HBcAb阳性，HBV-DNA > 500 IU/mL或检测中心检测下限（仅当检测中心检测下限高于500 IU/mL时）； HCV抗体阳性且HCV-RNA高于检测中心检测下限； 9. 脑实质转移或脑膜转移且有临床症状的受试者被研究者判断不适合纳入；
• 活动性感染；
• 患有活动性或既往自身免疫性疾病且可能复发的受试者（例如， 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎等），临床稳定的自身免疫性甲状腺疾病和I型糖尿病除外；
• 目前存在无法控制的胸腔、心包和腹腔积液；

• 有严重心脑血管疾病史，包括但不限于：

  1. 严重心律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞；
  2. Fridericia 校正的平均 QT 间期 (QTcF) 男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒；
  3. 试验开始前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；
  4. 纽约心脏协会心功能等级≥II级，或左心室射血分数（LVEF）<50%；
  5. 临床上未控制的高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；
  6. 存在任何增加 QTc 延长或心律失常风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征，或使用任何已知可延长 QT 间期的药物；
• 既往有同种异体器官移植或同种异体造血干细胞移植史；
• 已知的酗酒、精神药物滥用或吸毒史；
• 有精神障碍或依从性差的受试者；
• 怀孕或哺乳期受试者；
• 根据研究者的判断，受试者的基本状况可能会增加接受试验药物治疗的风险，或造成对毒性反应和AE的解释混乱；
• 研究者认为不适宜参加试验的其他情况。