Uno studio sul PM1015 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Fare volontariato per partecipare a studi clinici; Comprendere appieno il test e firmare volontariamente il consenso informato; Disposto a seguire e in grado di completare tutte le procedure di test;
• Nessun limite di genere, età compresa tra 18 e 75 anni (compresi i limiti);
• - Soggetti con tumori solidi maligni avanzati confermati istologicamente o citologicamente che hanno fallito il trattamento standard, non hanno opzioni di trattamento standard o non sono attualmente idonei per il trattamento standard;

• Adeguata funzione d'organo, come definita di seguito:

  1. Sistema sanguigno (in assenza di trasfusioni di sangue, fattore stimolante le colonie di granulociti o altro supporto medico entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia di prova): conta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L; Conta piastrinica (PLT) >= 100 x 10^9 /L; Emoglobina (Hb) >= 90 g/L;
  2. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) <= 1,5 x limite superiore della norma (ULN), soggetti con metastasi epatiche o carcinoma epatico <= 2 x ULN; I soggetti con malattia di Gilbert dovrebbero essere <= 3 x ULN; Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) <= 2,5 x ULN (soggetti con metastasi epatiche o cancro al fegato: <= 3 x ULN);
  3. Funzionalità renale: creatinina sierica <= 1,5 x ULN o clearance della creatinina >= 50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault: [(140 - età) x peso corporeo (kg) x 0,85 (solo per le donne)] / [72 x creatinina (mg/dL)]; (Conversione dell'unità di creatinina: 1 mg/dL = 88,4 μmol/L); Proteina qualitativa delle urine <= 1+; Se la proteina qualitativa delle urine >= 2+, è richiesto un esame quantitativo delle proteine ​​delle urine delle 24 ore; se la proteina urinaria quantitativa < 1 g, è accettabile;
  4. Funzione di coagulazione: il rapporto standardizzato internazionale (INR) e il tempo di trombina parziale attivato (APTT) devono essere inferiori a 1,5 x ULN; I soggetti con metastasi epatiche o cancro al fegato devono essere <= 2 x ULN;
• Stato fisico: il punteggio dello stato fisico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era 0-1;
• Sopravvivenza attesa >= 12 settimane;
• Test di aumento della dose: secondo RECIST versione 1.1, esiste almeno una lesione tumorale valutabile; Test di estensione della dose iniziale: almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST versione 1.1; (Le lesioni tumorali localizzate nell'area della precedente radioterapia o in altri siti di trattamento regionale locale non sono generalmente considerate lesioni misurabili, a meno che le lesioni non mostrino una progressione definita o persistano 3 mesi dopo la radioterapia; Non accettare come misurabili solo le metastasi ossee o solo le metastasi del sistema nervoso centrale lesioni);
• Tutti i soggetti devono sottoporsi a una nuova biopsia della lesione tumorale durante il periodo di screening (nessuna biopsia ossea; anche la biopsia non è accettabile nei soggetti con una singola lesione bersaglio per la biopsia); Se la biopsia non è possibile, i soggetti devono fornire campioni tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) dal più vicino (fino a 24 mesi) all'inizio della sperimentazione per l'analisi dei biomarcatori; Se il soggetto non è in grado di fornire campioni che soddisfino i requisiti di cui sopra per motivi particolari, il soggetto può partecipare allo screening con il consenso del monitor medico dello sponsor;
• Un soggetto di sesso femminile fertile presenta un risultato di gravidanza sierica negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova ed è disposto ad astenersi dal sesso o a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace approvato dal punto di vista medico (ad es. IUD, preservativo) dalla data della firma del consenso informato a 6 mesi dopo la fine della medicazione finale;
• I soggetti maschi sono disposti ad astenersi dal sesso o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace approvato dal medico per 6 mesi dalla data della firma del consenso informato e non donare sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

• Storia di grave malattia allergica, allergia a farmaci seri (inclusi farmaci sperimentali non commercializzati) o allergia nota a qualsiasi componente del farmaco sperimentale;
• Precedente trattamento con inibitori dell'adenosina (come anti-CD73, anti-CD39 o anti-A2aR);
• Ha ricevuto un farmaco sperimentale o un trattamento non commercializzato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova o è ancora entro le 5 emivite del farmaco (se note), a seconda di quale sia il più lungo;
• Le reazioni avverse della precedente terapia antitumorale non sono tornate al rating NCI-CTCAE V5.0 <= grado 1 (ad eccezione delle tossicità senza rischi per la sicurezza determinate dai ricercatori, come perdita di capelli, neurotossicità periferica di grado 2, ipotiroidismo stabile dopo terapia ormonale terapia sostitutiva, ecc.);

• Ha ricevuto i seguenti trattamenti o farmaci prima di iniziare la terapia di prova:

  1. Chirurgia d'organo maggiore (esclusa l'agobiopsia) o traumi maggiori o procedure odontoiatriche invasive nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento di prova, o la necessità di un intervento chirurgico elettivo durante la sperimentazione;
  2. Nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia di prova, ha ricevuto chemioterapia, radioterapia radicale/estesa, terapia endocrina, terapia biologica (come vaccino antitumorale, citochine), agonisti del checkpoint immunitario (come agonisti 4-1BB, agonisti OX40) o inibitori del checkpoint immunitario (come anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-LAG-3) e altre terapie antitumorali; Ricevuto nitrosourea e mitomicina C entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento; Ricevuto fluorouracile orale, farmaci mirati a piccole molecole e medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento sperimentale; Ricevuto radioterapia palliativa per organi vitali (come fegato, cervello, polmone, ecc.) entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia di prova;
  3. - Ha ricevuto glucocorticoidi sistemici (prednisone> 10 mg / die o dose equivalente dello stesso farmaco) o altra terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima dell'uso iniziale del farmaco in prova; Tranne nei seguenti casi: trattamento con corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori; Uso a breve termine di glucocorticoidi per il trattamento preventivo (ad esempio per prevenire l'ipersensibilità ai mezzi di contrasto);
  4. Avere ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale;
• Anamnesi di deficienza immunitaria, compreso il test positivo per gli anticorpi dell'HIV;
• Anticorpo della sifilide positivo;
• HBsAg o HBcAb positivo, HBV-DNA > 500 IU/mL o limite inferiore di rilevamento nel centro di test (solo quando il limite inferiore di rilevamento nel centro di test è superiore a 500 IU/mL); Anticorpo HCV positivo e HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento del centro test; 9. Soggetti con metastasi parenchimali cerebrali o metastasi meningee con sintomi clinici sono stati giudicati dai ricercatori non idonei all'inclusione;
• Infezione attiva;
• Soggetti con malattie autoimmuni attive o pregresse con potenziale recidiva (ad es. lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, vasculite, ecc.), ad eccezione della tiroide autoimmune clinicamente stabile e del diabete di tipo I;
• Attualmente con versamento pleurico, pericardico e addominale incontrollabile;

• Una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a:

  1. Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado Ⅱ-Ⅲ;
  2. L'intervallo QT medio (QTcF) corretto da Fridericia era > 450 ms per i maschi e > 470 ms per le femmine;
  3. Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore si sono verificati entro 6 mesi prima dell'inizio della somministrazione dello studio;
  4. Grado di funzionalità cardiaca della New York Heart Association >= II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%;
  5. Ipertensione clinicamente non controllata (pressione arteriosa sistolica >= 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >=100 mmHg);
  6. La presenza di fattori che aumentano il rischio di QTc prolungato o aritmia, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo o l'uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT;
• Storia precedente di trapianto di organi allogenici o trapianto di cellule staminali alloematopoietiche;
• Una storia nota di abuso di alcol, abuso di sostanze psicotrope o uso di droghe;
• Soggetti con disturbi mentali o scarsa compliance;
• Soggetti in gravidanza o in allattamento;
• Secondo il giudizio dello sperimentatore, la condizione di base del soggetto può aumentare il rischio di ricevere il trattamento farmacologico sperimentale, o causare confusione nell'interpretazione delle reazioni tossiche e degli eventi avversi;
• Altre circostanze in cui l'investigatore non ha ritenuto opportuna la partecipazione al processo.