Badanie PM1015 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Zgłoś się na ochotnika do udziału w badaniach klinicznych; W pełni zrozumieć test i dobrowolnie podpisać świadomą zgodę; Chęć i możliwość wykonania wszystkich procedur testowych;
• Bez ograniczeń ze względu na płeć, w wieku od 18 do 75 lat (w tym wartości graniczne);
• Osoby z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym guzem litym, u których standardowe leczenie zawiodło, nie mają standardowych opcji leczenia lub nie kwalifikują się obecnie do standardowego leczenia;

• Odpowiednia funkcja narządów, zgodnie z poniższą definicją:

  1. Układ krwionośny (w przypadku braku transfuzji krwi, czynnika wzrostu kolonii granulocytów lub innego wsparcia medycznego w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem terapii próbnej): liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L; Liczba płytek krwi (PLT) >= 100 x 10^9 /L; Hemoglobina (Hb) >= 90 g/L;
  2. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) <= 1,5 x górna granica normy (GGN), osoby z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby <= 2 x GGN; Pacjenci z chorobą Gilberta powinni mieć <= 3 x GGN; aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) <= 2,5 x GGN (pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby: <= 3 x GGN);
  3. Czynność nerek: kreatynina w surowicy <= 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny >= 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta: [(140 - wiek) x masa ciała (kg) x 0,85 (tylko dla kobiet)] / [72 x kreatynina (mg/dl)]; (Przelicznik jednostek kreatyniny: 1 mg/dl = 88,4 μmol/l); Jakościowe białko w moczu <= 1+; Jeśli jakościowe białko w moczu >= 2+, wymagane jest badanie ilościowe białka w dobowej zbiórce; jeśli ilościowe białko w moczu < 1g, jest dopuszczalne;
  4. Czynność krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) i czas częściowej trombiny po aktywacji (APTT) powinny być mniejsze niż 1,5 x GGN; Pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby powinni mieć <= 2 x GGN;
• Stan fizyczny: Ocena stanu fizycznego wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0-1;
• Oczekiwane przeżycie >= 12 tygodni;
• Test eskalacji dawki: Zgodnie z RECIST w wersji 1.1 istnieje co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana nowotworowa; Test rozszerzenia dawki początkowej: Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa zgodnie z RECIST wersja 1.1; (Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze wcześniejszej radioterapii lub innych miejsc leczenia miejscowego nie są na ogół uważane za zmiany mierzalne, chyba że zmiany wykazują wyraźną progresję lub utrzymują się 3 miesiące po radioterapii; Nie akceptować tylko przerzutów do kości lub tylko przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego jako mierzalnych zmiany);
• Wszyscy pacjenci powinni przejść świeżą biopsję zmiany nowotworowej w okresie przesiewowym (Brak biopsji kości; Biopsja jest również niedopuszczalna u pacjentów z pojedynczą zmianą docelową do biopsji); Jeśli biopsja nie jest możliwa, uczestnicy powinni dostarczyć próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) od najbliższego (do 24 miesięcy) rozpoczęcia badania do analizy biomarkerów; Jeżeli podmiot ze szczególnych przyczyn nie jest w stanie dostarczyć próbek spełniających powyższe wymagania, może uczestniczyć w badaniu przesiewowym za zgodą monitora medycznego sponsora;
• Płodna pacjentka ma ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego i jest gotowa powstrzymać się od seksu lub zastosować zatwierdzoną medycznie wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładka wewnątrzmaciczna, prezerwatywa) od daty podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego leczenia;
• Mężczyźni wyrażają chęć powstrzymania się od współżycia lub stosowania medycznie zatwierdzonej wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez okres 6 miesięcy od daty podpisania świadomej zgody i nie oddawania nasienia w tym okresie.

Kryteria wyłączenia:

• Historia ciężkiej choroby alergicznej, alergia na poważne leki (w tym niesprzedane leki testowe) lub znana alergia na jakikolwiek składnik badanego leku;
• wcześniejsze leczenie inhibitorami adenozyny (takimi jak anty-CD73, anty-CD39 lub anty-A2aR);
• Otrzymał niesprzedany eksperymentalny lek lub leczenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub nadal znajduje się w okresie półtrwania leku wynoszącym 5 (jeśli jest znany), w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy;
• Działania niepożądane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie wróciły do ​​poziomu NCI-CTCAE V5.0 <= stopnia 1 (z wyjątkiem działań toksycznych, które nie zagrażają bezpieczeństwu, jak ustalili naukowcy, takich jak wypadanie włosów, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2, stabilna niedoczynność tarczycy po zastosowaniu hormonów terapia zastępcza itp.);

• Otrzymał następujące terapie lub leki przed rozpoczęciem terapii próbnej:

  1. operacja dużych narządów (z wyłączeniem biopsji igłowej) lub poważny uraz lub inwazyjne zabiegi dentystyczne w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub konieczność przeprowadzenia planowej operacji w trakcie badania;
  2. W ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii próbnej otrzymywała chemioterapię, radykalną/intensywną radioterapię, terapię hormonalną, terapię biologiczną (np. (takie jak anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4, anty-LAG-3) i inne terapie przeciwnowotworowe; Otrzymał nitrozomocznik i mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia; Otrzymywał doustny fluorouracyl, leki celowane drobnocząsteczkowe i tradycyjną medycynę chińską ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia eksperymentalnego; Otrzymał paliatywną radioterapię ważnych narządów (takich jak wątroba, mózg, płuca itp.) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem terapii próbnej;
  3. Otrzymał ogólnoustrojowy glukokortykoid (prednizon >10 mg/dobę lub równoważną dawkę tego samego leku) lub inną terapię immunosupresyjną w ciągu 14 dni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku; Z wyjątkiem następujących przypadków: leczenie kortykosteroidami miejscowymi, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie; Krótkotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów w celu leczenia zapobiegawczego (np. w celu zapobiegania nadwrażliwości na środki kontrastowe);
  4. Otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku;
• Historia niedoboru odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HIV;
• dodatnie przeciwciała przeciwko syfilisowi;
• HBsAg lub HBcAb dodatni, HBV-DNA > 500 IU/mL lub dolna granica wykrywalności w ośrodku testowym (tylko gdy dolna granica wykrywalności w ośrodku testowym jest wyższa niż 500 IU/mL); przeciwciała HCV dodatnie i HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności centrum testowego; 9. Pacjenci z przerzutami do miąższu mózgu lub opon mózgowych z objawami klinicznymi zostali uznani przez badaczy za nienadających się do włączenia;
• Aktywna infekcja;
• Pacjenci z czynną lub wcześniejszą chorobą autoimmunologiczną z możliwością nawrotu (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie naczyń itp.), z wyjątkiem klinicznie stabilnej autoimmunologicznej choroby tarczycy i cukrzycy typu I;
• Obecnie z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym, osierdziowym i brzusznym;

• Historia ciężkich chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi:

  1. Ciężki rytm serca lub zaburzenia przewodzenia, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy stopnia Ⅱ-Ⅲ;
  2. Średni odstęp QT (QTcF) skorygowany metodą Fridericia wynosił > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet;
  3. Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i naczyniowo-mózgowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania;
  4. Stopień czynności serca według New York Heart Association >= II lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%;
  5. Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >= 160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe >=100 mmHg);
  6. Obecność jakichkolwiek czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub jednoczesne stosowanie jakichkolwiek leków wydłużających odstęp QT;
• Wcześniejsza historia allogenicznego przeszczepu narządu lub przeszczepu allohematopoetycznych komórek macierzystych;
• Znana historia nadużywania alkoholu, substancji psychotropowych lub narkotyków;
• Osoby z zaburzeniami psychicznymi lub słabą zgodnością;
• Osoby w ciąży lub karmiące piersią;
• Zgodnie z oceną badacza podstawowy stan pacjenta może zwiększać ryzyko poddania się próbnemu leczeniu farmakologicznemu lub powodować zamieszanie w interpretacji reakcji toksycznych i zdarzeń niepożądanych;
• Inne okoliczności, w których badacz nie uznał udziału w badaniu za właściwe.