Une étude du PM1015 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Volontaire pour participer à des essais cliniques; Bien comprendre le test et signer volontairement le consentement éclairé ; Disposé à suivre et capable de compléter toutes les procédures de test ;
• Pas de limite de sexe, âgé entre 18 et 75 ans (y compris les valeurs limites) ;
• Sujets atteints de tumeurs solides malignes avancées histologiquement ou cytologiquement confirmées qui ont échoué au traitement standard, n'ont pas d'options de traitement standard ou ne sont pas actuellement éligibles au traitement standard ;

• Fonction organique adéquate, telle que définie ci-dessous :

  1. Système sanguin (en l'absence de transfusion sanguine, de facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou d'autre soutien médical dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai) : nombre de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 10 ^ 9/L ; Numération plaquettaire (PLT) >= 100 x 10^9/L ; Hémoglobine (Hb) >= 90 g/L ;
  2. Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL) <= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sujets présentant des métastases hépatiques ou un cancer du foie <= 2 x LSN ; Les sujets atteints de la maladie de Gilbert doivent être <= 3 x LSN ; Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) <= 2,5 x LSN (sujets avec métastases hépatiques ou cancer du foie : <= 3 x LSN) ;
  3. Fonction rénale : créatinine sérique <= 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine >= 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault : [(140 - âge) x poids corporel (kg) x 0,85 (pour les femmes uniquement)] / [72 x créatinine (mg/dL)] ; (Conversion de l'unité de créatinine : 1 mg/dL = 88,4 μmol/L) Protéines urinaires qualitatives <= 1+ ; Si les protéines urinaires qualitatives >= 2+, un examen quantitatif des protéines urinaires sur 24 h est requis ; si la protéine urinaire quantitative < 1g, c'est acceptable;
  4. Fonction de coagulation : le rapport standardisé international (INR) et le temps de thrombine partielle activée (APTT) doivent être inférieurs à 1,5 x LSN ; Les sujets présentant des métastases hépatiques ou un cancer du foie doivent être <= 2 x LSN ;
• État physique : le score d'état physique de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) était de 0-1 ;
• Espérance de survie >= 12 semaines ;
• Test d'escalade de dose : selon RECIST version 1.1, il existe au moins une lésion tumorale évaluable ; Test d'extension de la dose initiale : Au moins une lésion tumorale mesurable selon RECIST version 1.1 ; (Les lésions tumorales situées dans la zone d'une radiothérapie antérieure ou d'autres sites de traitement régionaux locaux ne sont généralement pas considérées comme des lésions mesurables, à moins que les lésions ne montrent une progression nette ou persistent 3 mois après la radiothérapie ; Ne pas accepter uniquement les métastases osseuses ou uniquement les métastases du système nerveux central comme mesurables lésions);
• Tous les sujets doivent subir une nouvelle biopsie de la lésion tumorale pendant la période de dépistage (pas de biopsie osseuse ; la biopsie n'est pas non plus acceptable chez les sujets présentant une seule lésion cible pour la biopsie ); Si la biopsie n'est pas possible, les sujets doivent fournir des échantillons de tumeurs fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) du plus proche (jusqu'à 24 mois) du début de l'essai pour l'analyse des biomarqueurs ; Si le sujet n'est pas en mesure de fournir des échantillons répondant aux exigences ci-dessus pour des raisons particulières, le sujet peut participer au dépistage avec le consentement du moniteur médical du promoteur ;
• Un sujet féminin fertile a un résultat de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement d'essai et est disposé à s'abstenir de relations sexuelles ou à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace approuvée par un médecin (par ex. stérilet, préservatif) à compter de la date de signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la fin de la médication définitive ;
• Les sujets masculins sont disposés à s'abstenir de relations sexuelles ou à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace approuvée par un médecin pendant 6 mois à compter de la date de signature du consentement éclairé, et ne donnent pas de sperme pendant cette période.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de maladie allergique grave, allergie à des médicaments graves (y compris des médicaments à l'essai non commercialisés) ou allergie connue à l'un des composants du médicament à l'essai ;
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'adénosine (tels que anti-CD73, anti-CD39 ou anti-A2aR) ;
• A reçu un médicament ou un traitement expérimental non commercialisé dans les 4 semaines précédant le début du traitement d'essai, ou est encore dans les 5 demi-vies du médicament (si connu), selon la plus longue ;
• Les effets indésirables d'un traitement antitumoral antérieur n'ont pas récupéré la cote NCI-CTCAE V5.0 <= grade 1 (à l'exception des toxicités sans risques pour la sécurité telles que déterminées par les chercheurs, telles que la perte de cheveux, la neurotoxicité périphérique de grade 2, l'hypothyroïdie stable après traitement hormonal thérapie de remplacement, etc.);

• A reçu les traitements ou médicaments suivants avant de commencer la thérapie d'essai :

  1. Chirurgie d'un organe majeur (à l'exclusion de la biopsie à l'aiguille) ou traumatisme majeur ou procédures dentaires invasives dans les 4 semaines précédant le début du traitement d'essai, ou nécessité d'une intervention chirurgicale élective pendant l'essai ;
  2. Dans les 4 semaines précédant le début du traitement d'essai, avez reçu une chimiothérapie, une radiothérapie radicale/extensive, une hormonothérapie, une thérapie biologique (telle qu'un vaccin antitumoral, une cytokine), des agonistes du point de contrôle immunitaire (tels que les agonistes 4-1BB, les agonistes OX40) ou des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (tels que anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-LAG-3) et autres thérapies antitumorales ; A reçu de la nitrosourée et de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant le début du traitement ; A reçu du fluorouracile oral, des médicaments ciblés sur les petites molécules et de la médecine traditionnelle chinoise avec des indications anti-tumorales dans les 2 semaines précédant le début du traitement expérimental ; A reçu une radiothérapie palliative pour les organes vitaux (tels que le foie, le cerveau, les poumons, etc.) dans les 7 jours précédant le début de la thérapie d'essai ;
  3. A reçu un glucocorticoïde systémique (prednisone> 10 mg / jour ou dose équivalente du même médicament) ou un autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant l'utilisation initiale du médicament à l'essai ; Sauf dans les cas suivants : traitement par corticoïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés ; Utilisation à court terme de glucocorticoïdes pour un traitement préventif (par exemple pour prévenir l'hypersensibilité aux produits de contraste) ;
  4. Avoir reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première utilisation du médicament à l'essai ;
• Antécédents d'immunodéficience, y compris test positif pour les anticorps anti-VIH ;
• Antisyphilis positif ;
• HBsAg ou HBcAb positif, HBV-ADN > 500 UI/mL ou limite inférieure de détection dans le centre de test (uniquement lorsque la limite inférieure de détection dans le centre de test est supérieure à 500 UI/mL) ; Anticorps du VHC positif et ARN du VHC supérieur à la limite inférieure de détection du centre de test ; 9. Les sujets présentant des métastases parenchymateuses cérébrales ou des métastases méningées avec des symptômes cliniques ont été jugés par les chercheurs comme ne pouvant être inclus ;
• Infection active ;
• Sujets atteints de maladies auto-immunes actives ou antérieures avec récidive potentielle (par ex. lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, vascularite, etc.), sauf maladie thyroïdienne auto-immune cliniquement stable et diabète de type I ;
• Actuellement avec un épanchement pleural, péricardique et abdominal incontrôlable ;

• Antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. Anomalies sévères du rythme cardiaque ou de la conduction, telles que des arythmies ventriculaires nécessitant une intervention clinique, un bloc auriculo-ventriculaire de degré Ⅱ-Ⅲ ;
  2. L'intervalle QT moyen (QTcF) corrigé par Fridericia était > 450 ms pour l'homme et > 470 ms pour la femme ;
  3. Un syndrome coronarien aigu, une insuffisance cardiaque congestive, une dissection aortique, un accident vasculaire cérébral ou d'autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires de grade 3 ou plus sont survenus dans les 6 mois précédant le début de l'administration de l'essai ;
  4. Grade de fonction cardiaque de la New York Heart Association >= II, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
  5. Hypertension cliniquement non contrôlée (pression artérielle systolique >= 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique >=100 mmHg) ;
  6. La présence de tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'arythmie, comme l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome congénital du QT long ou l'utilisation de tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT ;
• Antécédents de greffe d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches allohématopoïétiques ;
• Antécédents connus d'abus d'alcool, d'abus de substances psychotropes ou de consommation de drogues ;
• Sujets souffrant de troubles mentaux ou d'une mauvaise observance ;
• Sujets enceintes ou allaitantes ;
• Selon le jugement de l'investigateur, l'état de base du sujet peut augmenter le risque de recevoir le traitement médicamenteux à l'essai ou entraîner une confusion dans l'interprétation des réactions toxiques et des EI ;
• Autres circonstances dans lesquelles l'investigateur n'a pas considéré la participation à l'essai comme appropriée.